精神分裂癥合并NAFLD 患者血清甲狀腺激素水平與精神癥狀的相關性*

虞 瑩，金亞玲，趙 堅，何 澤，孫怡華，王詩芳

(1 江蘇省南通市疾病預防控制中心微生物檢驗科，南通 226007；江蘇省南通市第四人民醫院2 檢驗科，3 精神科；江蘇省南通市疾病預防控制中心4 信息科，5 辦公室)

精神分裂癥(schizophrenia,SCH)是一種嚴重影響人類身心健康和生活質量的疾病，常伴有特殊的思維、知覺、情感和行為等方面的障礙。長期服藥、飲食不規律、行為異常等精神癥狀會影響患者的生理代謝功能。非酒精性脂肪肝性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是多種原因所致的以肝細胞彌漫性脂肪變性的病理學改變為主要特征(肝細胞脂肪堆積＞5%)的應激性代謝肝臟損傷，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、纖維化、肝硬化及其并發癥[1]。最新的研究[2]顯示中國精神分裂癥患者的NAFLD 患病率(22.44%)高于其他精神疾病，如雙相情感障礙(17.89%)、抑郁癥(12.62%)和精神障礙(12.99%)。甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)與NAFLD的發生存在一定的聯系，亞臨床甲狀腺功能減退患者的NAFLD 發病風險較甲狀腺功能正常人群增加1.24 倍[3]。本文以合并NAFLD 的SCH 患者為研究對象，探討其血清TH 水平與精神癥狀的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機篩選2019 年1 月—2022 年4月在南通市第四人民醫院精神科住院治療的符合國際疾病分類診斷標準(international classification of diseases 10,ICD-10)的SCH 患者161 例，年齡18～71 歲，平均(43.14±12.74)歲；男78 例，女83 例。入組標準：(1)無過量飲酒史，即男性乙醇量＜30 g/d；女性＜20 g/d。(2)肝臟影像學檢查示彌漫性脂肪肝。(3)患者和(或)家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)酒精性肝病、基因3 型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定性肝病。(2)藥物、全胃腸外營養、炎癥性腸病、乳糜瀉及代謝性疾病等所致的綜合征。依據中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組、中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 更新版)》[4]，以臨床超聲檢查結果有無肝區近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)、遠場回聲逐漸衰減以及肝內管道結構顯示不清楚等特征，將患者分為NAFLD 組(SCH合并NAFLD 組)77 例(42.9%)，其中男37 例，女40例，年齡20～71 歲，平均(43.99±12.65)歲；對照組(SCH 無合并NAFLD 組) 84 例(57.1%)，其中男41例，女43 例，年齡18～68 歲，平均(42.39±12.88)歲。本研究方案經南通市第四人民醫院倫理委員會批準(2018-K023)。

1.2 研究方法

1.2.1 樣本的收集與檢測 入院次日清晨采集研究對象2 管空腹靜脈血5 mL，靜置30 min 后，以3 000 r/min 離心10 min 后分離血清。TH 檢測儀器為Access Immunoassay System UncelDxI800 電化學發光分析，檢測試劑為配套試劑，檢測項目包括：三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、總甲狀腺素(total tetraiodothyronine,TT4)、游離三碘甲狀腺氨酸(free tetraiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)。操作步驟嚴格按照儀器標準規程進行。

1.2.2 精神癥狀評估 以國際公認的陽性與陰性癥狀量表精神癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)評估患者精神癥狀。PANSS 量表內含30 個條目，包括陽性量表(P 分值)7 項、陰性量表(N分值)7 項、一般精神病理量表(G 分值)16 項，PANSS總分為P 總分、N 總分、G 總分之和。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行分析，正態分布、近似正態分布變量以±s 表示，非正態分布變量以中位數及四分位數間距[M(QL,QU)]表示，分類變量以頻率和百分比表示。各組間各項指標分析采用t 檢驗、Mann-Whitney U 檢驗或χ2檢驗，采用Pearson 相關性分析血清TH 指標指與精神癥狀的相關性。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組之間年齡、性別、最近一次入院時間、既往住院次數總和、病情診斷分化類型等比較差異均無統計學意義(均P＞0.05)，見表1。

表1 NAFLD 組與對照組一般資料的比較[n,%,M(QL,QU)]

2.2 兩組血清TH 水平及精神癥狀比較 實驗室血清TH 結果顯示，NAFLD 組TT4、FT4 水平顯著低于對照組(P＜0.05)；PANSS 精神癥狀量表分值顯示，NAFLD 組陰性癥狀(N 總分)顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 NAFLD 組與對照組TH 水平及精神癥狀的比較

2.3 TH 水平與精神癥狀的相關性 Pearson 相關性分析結果顯示，總體SCH 患者、NAFLD 組和對照組與TT3、FT3 無相關關系(P＞0.05)；總體SCH 患者TT4與陽性癥狀(P 總分)、一般精神癥狀(G 總分)及PANSS 量表總分呈正相關(P＜0.05)，FT4 與P 總分呈正相關(P＜0.05)；NAFLD 組TT4 與G 總分呈正相關(P＜0.05)；對照組TSH 與陰性癥狀(N 總分)呈正相關(P＜0.05)，見表3。

表3 各組患者血清TH 水平與精神癥狀相關性(r 值)

3 討論

TH 是維持人體正常成長發育的激素，人體攝入充足的TH 能起到促進骨骼、腦和生殖器官的生長發育、提高神經興奮性、加速糖、脂肪和蛋白質的代謝等作用，特別是促進許多組織的糖、脂肪及蛋白質的分解氧化過程，它刺激脂肪分解產生游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)并促進其吸收以調節肝臟脂質代謝。此外，TH 還可以直接或間接促進由過量葡萄糖刺激的肝臟中的新脂肪生成[5-6]。亞甲狀腺功能減退人群其NAFLD 患病率較正常人群有所升高，低TH 水平可能會破壞循環中現有的脂肪因子，如TNF-α、脂聯素和瘦素，并且FFA 在TH 的刺激下進入肝臟，酯化為三酰甘油，三酰甘油清除率降低和肝臟三酰甘油沉積引起的肝脂肪酶活性下降可誘發NAFLD。有研究[7-8]表明血清FT4 水平降低或TSH 水平升高與NAFLD 的發生呈顯著獨立相關。動物實驗[9]中注入甲狀腺素受體激動劑的NAFLD 大鼠肝損害可有效改善。補充選擇性TH-β 受體激動劑可有效降低甲狀腺功能減退患者NAFLD 發生率和血脂異常等代謝障礙[5]。研究[10]表明二代抗精神病藥物治療后患者有甲狀腺功能減退趨勢。本研究結果中也證實，SCH 合并NAFLD 組TT4、FT4 水平顯著低于對照組，說明合并NAFLD 的SCH 患者有明顯甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥的特征，但兩組藥物使用是否有差異，未能進一步證實。而甲狀腺功能減退癥與NAFLD 發生也可能與肝臟中TH 信號的中斷或減少，從而導致其對脂質的利用降低有關[11]。

TH 與精神分裂癥、焦慮癥和抑郁癥等精神疾病有關[12]。SCH 患者精神癥狀的病情程度、認知功能、情緒和行為可能與住院患者的臨床特征及其下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素水平有關[13-14]。PANSS 量表中陰性癥狀評分包含情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙、被動/淡漠社交退縮等7 項指標。本次研究中合并NAFLD 組的SCH 患者其陰性癥狀(N 總分)顯著高于對照組，說明與無NAFLD 的SCH 患者相比，合并NAFLD 的SCH 患者其情感淡漠、退縮的陰性精神癥狀更明顯。當懶散、少動、活動量減少等為特征的精神癥狀愈顯著，身體能量消耗降低，肝臟三酰甘油沉積增加，則更易誘發SCH 患者合并NAFLD的可能。FT4 活性成分的慢性毒理學變化可能是SCH 慢性精神病理的原因之一[14]。認知能力下降、抑郁狀態是甲狀腺功能減退癥的常見表現，而甲狀腺功能亢進癥多表現為急性發病、暴躁等癥狀[15]。本研究結果中總體SCH 患者TT4 與陽性癥狀(P 總分)、一般精神癥狀(G 總分)、PANSS 量表總分呈正相關，FT4 與陽性癥狀(P 總分)均呈正相關，表明SCH 患者體內血清TT4、FT4 水平上調，其妄想、興奮、猜疑等陽性癥狀越明顯；TT4 水平越高，一般精神癥狀越嚴重。這與TH 會影響情緒和行為，高水平的FT4 可維持神經系統的興奮性，當甲狀腺功能障礙時會影響神經遞質系統導致精神疾病的研究結論[16-17]一致。本研究結果顯示，合并NAFLD 的SCH 患者血清TT4水平與一般精神癥狀存在相關性。G 總分包括：焦慮、緊張、裝相和作態、沖動控制缺乏等16 個項目，當合并NAFLD 的SCH 患者血清TT4 水平降低時，其焦慮、緊張、沖動控制障礙等一般精神癥狀有所緩解。TSH 與甲狀腺素相互作用表現為：TSH 刺激甲狀腺合成和釋放TH，同時TH 作用于垂體和下丘腦以抑制TSH 的產生。TSH 通過上調肝臟中3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A 還原酶的表達，以促進膽固醇的合成，影響血脂代謝[18]。SCH 患者中較低的TSH 水平與體內較高水平的血漿過氧化物含量顯著相關，后者可能通過調節自由基和氧化應激來促進SCH 患者更好的甲狀腺穩態[13]。對照組中TSH 與陰性癥狀(N 總分)的線性關系中呈正相關，說明在無NAFLD的SCH 患者體內，隨著TSH 水平的降低，陰性癥狀有所緩解，即情感退縮、被動淡漠社交退縮的癥狀較少，該類人群自主活動量相對有所增加，體內三酰甘油代謝增加以及膽固醇合成減低，罹患NAFLD 的風險也相應降低。

綜上所述，SCH 是由一組癥狀群所組成的臨床綜合征，其合并NAFLD 患病率明顯高于正常人群，二者之間的相互作用可能是多因素的，包括自身代謝、生存環境、藥物依從性等。本研究再次證實SCH患者體內血清TH 水平與臨床精神癥狀相關，同時也發現與無NAFLD 的SCH 患者相比合并NAFLD的SCH 患者TT4 水平較低，且該人群體內血清TT4水平與一般精神癥狀有關，而無NAFLD 合并的SCH 患者TSH 水平與陰性癥狀有關。在臨床診療工作中，定期監測SCH 患者的甲狀腺功能水平，合理用藥可以有助于改善患者的精神癥狀，降低SCH 患者罹患NAFLD 的風險。