癌癥患者的視網膜改變：一項基于綜合性醫院的橫斷面研究*

徐恩沛，唐小慧，黃曉東，方藝蓉，樊春筍，李光輝*

(江蘇省啟東市人民醫院1 眼科，2 腫瘤科，3 泌尿外科，4 科研科，啟東 226200)

癌癥是嚴重危及人類生命健康的一類疾病，癌癥患者的生存質量越來越受到重視，而視覺質量是提高生存質量的重要保證，癌癥患者視網膜發生的病變可能引起不可逆的視覺損傷。腫瘤相關性視網膜病變為副腫瘤綜合征的眼部表現，包括癌癥相關性視網膜病變(cancer-associated retinopathy,CAR)、黑色素瘤相關視網膜病變及雙眼彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生。目前CAR 研究最多，其發病多認為與自身免疫機制相關，臨床表現存在明顯異質性[1]。部分CAR 患者眼部癥狀出現早于原發癌癥的診斷，且受患者治療方式及并發癥的影響，使臨床上CAR 的鑒別診斷較為困難。國內目前對CAR 等的報道較少，缺少建立適合我國實情的癌癥相關視網膜病變共識。本研究立足于關注癌癥患者視覺健康、探尋癌癥相關的視網膜異常病變，以為完善和發現癌癥患者伴隨視網膜變化提供流行病學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用橫斷面研究方法，于2022 年10 月7 日—12 月31 日采用便利抽樣法選擇江蘇省啟東市人民醫院腫瘤科確診的癌癥患者276 例進行眼底檢查。納入標準：(1)至啟東市人民醫院腫瘤科就診的癌癥患者(包括門診復查、病區住院或外院確診后至本院復查或治療的癌癥患者)；(2)年齡＞18歲；(3)經患者或監護人充分知情同意后可配合后續檢查及隨訪。排除標準：(1)眼底照片不清無法評價者；(2)相關資料缺失者。所有患者或家屬在進入本橫斷面研究前均知情同意并簽署知情同意書，本研究經啟東市人民醫院倫理委員會討論并審核通過(倫理批件號：ER-XJS-LWTG-2022021)。

1.2 研究指標 (1)問卷調查內容：①人口社會學信息，包括年齡、性別、身份證號碼、常住地址、婚姻狀況、職業、教育程度及聯系方式等；②個人史，如吸煙及飲酒史(吸煙史定義為患者參與研究前10 年內曾經有規律的吸煙，且吸煙數量累及≥100 支；飲酒史定義為患者參與研究前10 年內曾經有規律的飲用含酒精的飲料，且平均飲酒量＞40 g/d)[2]；③全身病史，如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及免疫系統疾病史等，包括疾病類型及病程；④癌癥信息，包括癌癥類型、病程及治療史等。(2)眼科檢查：所有患者均行200°廣角掃描激光檢眼鏡(scanning laser ophthalmosco,SLO)(歐堡Daytona，OPTOS 公司，英國)觀察眼底視網膜情況，包括視盤、黃斑、血管及視網膜的狀態。對眼底照片中視網膜異?；虼嬖诓∽兊幕颊哐a充頻域光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)(海德堡spectralis OCT，海德堡公司，德國)檢查，分別對患者后極部及周邊視網膜照相異常部位行多線掃描模式進行檢查。所有檢查均由同一名經驗豐富的眼科檢查技師完成。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計軟件對數據進行統計分析。正態分布或近似正態分布的計量資料用±s 表示；明顯偏態的資料采用中位數和四分位數間距表示；計數資料采用頻數和百分率(%)表示；患病率等按照二項分布計算95%CI，視網膜異常影響因素應用單因素和多因素二元Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癌癥患者橫斷面研究基線情況 行SLO 眼底照相患者276 例，剔除眼底照片不清1 例，共納入本研究275 例，男165 例，女110 例；年齡(66.4±10.1)歲，其中＜50 歲15 例(5.45%)，50～＜60 歲60 例(21.82%)，60～＜70 歲94 例(34.18%)，70～＜80 歲81 例(29.45%)，≥80 歲25 例(9.09%)；文化程度：文盲15 例(5.45%)，小學103 例(37.45%)，初中96 例(34.91%)，高中/中專51 例(18.55%)，大學及以上10 例(3.64%)；婚姻情況：未婚0 例，已婚248 例(90.18%)，其他27 例(9.82%)。

2.2 癌癥患者視網膜異常檢出情況 275 例患者中檢出視網膜異常113 例(41.09%)(95%CI: 0.35～0.47)，具體為：玻璃膜疣39 例(14.18%)，不明原因眼底出血15 例(5.45%)，黃斑及后極部視網膜前膜、黃斑及后極部視網膜橢圓體帶連續性中斷各13 例(4.73%)，黃斑區色素紊亂12 例(4.36%)，硬性滲出、視神經萎縮各7 例(2.55%)，棉絨斑、結晶樣滲出、視網膜裂孔或變性各6 例(2.18%)，糖尿病性視網膜病變5 例(1.82%)，高血壓性視網膜病變3 例(1.09%)，漿液性視網膜色素上皮脫離、視網膜色素沉著、周邊部血管閉塞各2 例(0.73%)。視網膜異常構成占比前5 位病變的SLO 眼底照片見圖1。

圖1 視網膜異常構成占比前5 位病變的眼底照片

乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌為本橫斷面研究中構成比前3 位的癌癥類型：乳腺癌49 例中異常15 例(13.27%)，前列腺癌44 例中異常21 例(18.58%)，非小細胞肺癌40 例中異常19 例(16.81%)，結腸癌27 例中異常13 例(11.50%)，肝細胞癌14 例中異常4 例(3.54%)，胃癌14 例中異常6 例(5.31%)，直腸癌11 例中異常7 例(6.19%)，卵巢癌9 例中異常4例(3.54%)，胰腺癌8 例中異常3 例(2.65%)，甲狀腺癌8 例中異常3 例(2.65%)，其他(小細胞肺癌、子宮體癌、子宮頸癌、淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、舌癌)40 例中異常18 例(15.93%)。

2.3 影響視網膜異常的Logistic 回歸分析 單因素Logistic 回歸分析顯示：年齡是視網膜異常發生的危險因素(P=0.020)，多因素Logistic 回歸分析顯示無明顯視網膜異常影響因素，見表1。

表1 視網膜異常影響因素的二元Logistic 回歸分析

3 討論

目前國內外社區或醫院對健康人群或基礎疾病人群進行視網膜病變篩查已非常普遍，眼底照相相比于直接或散瞳后間接眼底鏡檢查眼底更加方便有效[3]。SLO 能實現200°超廣角眼底成像，可以觀察到遠周邊部的血管和視網膜狀態，對周邊眼底病變的漏診率較小。本研究是基于癌癥患者的視網膜病變篩查進行橫斷面研究的設計分析，目前國內報道較少。

本研究視網膜異常檢出率為41.09%，其中，視網膜玻璃膜疣(14.18%)、不明原因眼底出血(5.45%)、黃斑及后極部視網膜前膜(4.73%)、黃斑及后極部視網膜橢圓體帶連續性中斷(4.73%)、黃斑區色素紊亂(4.73%)占異常視網膜改變構成比前5 位。年齡相關性視網膜病變和出血滲出等血管炎性病變檢出率較高。2019 年北京同仁醫院對50 歲以上健康體檢人群眼底閱片疾病譜分析中年齡相關性黃斑變性為0.4%，不明原因眼底出血為0.1%[4]。黃斑區玻璃膜疣和色素紊亂是繼發脈絡膜新生血管的高危因素[5]，臨床普遍認為與炎癥免疫及氧化應激等因素相關，超過視網膜免疫豁免限度，導致視網膜色素上皮層局灶性脫離、玻璃膜疣及脈絡膜血管異常等，損害血-視網膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)[6]?？紤]到患者癌癥細胞的增殖及轉移擴散需要足夠的氧氣和營養物質，腫瘤細胞可以通過細胞因子和微血管系統影響眼部[7]，早在1976 年M.A.GIMBRONE 等[8]提出抗血管生成在癌癥治療中不可忽視的作用。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和TNF-α 等血管生長因子可以作為癌癥細胞對眼部的影響介質，對玻璃膜疣、視網膜色素上皮細胞色素異常及血管損害等方面產生影響[9-11]。因此對于癌癥細胞通過何種機制作用于全身血管、是否能突破BRB 及如何對視網膜和脈絡膜等產生影響仍需進一步探究。另外，本研究著眼于癌癥相關的視網膜異常病變及癌癥對視網膜異常病變進展的影響，因此并未將視網膜動脈硬化、高度近視性眼底病變等作為觀察指標。

本研究275 例患者未發現有CAR 特征的急性、亞急性視力下降及視網膜色素變性樣改變[12]，但13例患者發現不明原因后極部視網膜橢圓體帶中斷，與目前CAR 患者OCT 上周邊部橢圓體帶變薄或消失[13]類似，是否與CAR 的前期視網膜改變相關仍需觀察。對這13 例患者的病史資料、癌癥類型及用藥史進行分析，其中男7 例，女6 例，年齡＞50 歲，均未服用過他莫昔芬等存在眼底并發癥的藥物，并未發現存在明顯一致性的因素。CAR 患者血清中恢復蛋白(Recoverin)的表達可能成為解釋癌癥細胞致視覺損傷的另一途徑[14-16]，在不同類型腫瘤患者血清中均發現了Recoverin 蛋白的表達[17]，血清產生抗Recoverin 抗體后通過劑量依賴和時間依賴影響感光細胞功能[18]，但目前對于抗Recoverin 抗體對視細胞的作用均是通過動物模型直接玻璃體腔內注射抗體觀察視網膜病變，而對于抗體如何通過BRB 的研究較少，因此對于CAR 患者失明的具體機制仍有待探究。本次橫斷面調查受樣本和觀察時間影響，且CAR 患者中Recoverin 抗體的作用有時間和濃度依賴性，因此并不能判斷患者復雜的視網膜表現是否與CAR 等腫瘤相關視網膜病變相關。

單因素Logistic 回歸分析結果顯示，癌癥患者視網膜異常與年齡相關，與癌癥類型、病程及治療史無關，但考慮到玻璃膜疣等年齡相關性視網膜病變對結果的影響，且癌癥細胞均可通過VEGF、TNF-α 等因子介導視網膜血管的損害，因此對于癌癥患者視網膜異常情況需要更長時間和更大樣本量的隨訪觀察，以確定癌癥對視網膜異常改變的影響。

綜上所述，癌癥患者眼底篩查中年齡相關性和血管炎性眼底患病率較高，視網膜異常與年齡相關，本橫斷面研究未發現CAR 患者特征性視力下降，但視網膜異常體征較健康人群復雜，以后將擴大樣本量對患者進行更詳細分層和縱向對比研究，以完成更長時間和多中心樣本量的隨訪觀察。