經腹腸道超聲評估克羅恩病透壁愈合的研究進展

陳宏楨,陳林茹(綜述),劉翠景,張曉嵐*(審校)

(1.河北醫科大學第二醫院東院區消化內科,河北 石家莊 050035;2.河北醫科大學第二醫院東院區超聲科,河北 石家莊 050035)

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是一種病因不明的進展性疾病,可累及全消化道,其腸道炎癥呈透壁性,易導致膿腫、肛瘺、腸道狹窄等并發癥,嚴重影響患者的生活質量[1-2]。單純的黏膜愈合(mucosal healing,MH)并不能代表CD的完全緩解,在達到內鏡下MH的CD患者中,仍可通過影像學檢查監測到病變腸段持續異常。隨著對CD理解的深入和治療手段的不斷優化,CD的治療目標經歷了從臨床愈合到MH,再到追求更深層次愈合的演變。2021年國際炎癥性腸病研究組織(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease,IOIBD)在STRIDE-Ⅱ中提出,透壁愈合(transmural healing,TH)應作為CD治療的更高目標[3]。CD患者的透壁損傷可以通過各種橫斷面成像(cross sectional imaging,CSI)技術評估,目前TH的評估方法包括腸道超聲、核磁共振小腸成像(magnetic resonance enterography,MRE)和計算機斷層掃描小腸造影(computed tomography enterography,CTE)。Meta分析顯示,經腹腸道超聲(transabdominal ultrasound,TAUS)、MRE、CTE在評估CD方面具有相似的準確度[4]。而與其他CD影像學檢查手段相比,TAUS具有非侵入性、快速、廉價、無輻射、無需腸道準備、患者體驗好等優勢。本文就TH的定義及臨床意義、評估手段及評分標準、TAUS作為TH的評估手段的優勢及面臨的挑戰進行綜述。

1 透壁愈合的定義及臨床意義

TH由Castiglione等[5]在2013 年第1次提出,并定義為腸道超聲下腸壁厚度(bowel wall thickness,BWT)<3 mm。大多數研究采用BWT≤3 mm定義TH,但學界針對TH的定義未形成統一共識,且現有研究評估TH的時機也有較大差異[6]。2022年,Ilvemark等[7]提出了一項系統回顧和專家共識,為超聲反應、透壁愈合(又稱透壁緩解transmural remission,TR)的定義及評估的時機的選擇提供了明確的建議。該共識將超聲下CD的TH定義為各腸段BWT均≤3 mm且彩色多普勒信號(Color doppler signal,CDS)正常,無活動性炎癥時允許BWT達到4 mm,因為部分患者,尤其是合并結腸憩室的患者,可能存在乙狀結腸固有肌層腫大。該共識建議在治療開始后26～52周評估TR[7]。但因相關研究質量、數量有限,該共識對超聲反應、TH的定義及建議的評估時間仍需待進一步驗證。

多項研究表明,TH可為CD患者帶來比MH更好的臨床獲益。Fernandes等[8]研究發現,達到MRE評估下TH的患者較未到TH的患者在第12個月隨訪時升級激素治療風險降低50%以上,住院及手術的風險降低2/3以上。Castiglione等[9]對接受2年生物制劑后的CD患者中進行為期12個月的隨訪,發現達到TH(定義為TAUS檢查BWT<3 mm)的患者中96%取得無激素臨床緩解,僅9%需住院治療,均未接受手術,而且達到TH的患者較僅達到MH的患者有更高的無激素臨床緩解率和更低的臨床復發率,獲得更好的短期臨床獲益與更低的腸道損傷風險。在停用生物制劑的CD患者中,達到TH的CD患者1年后的臨床結局仍優于僅達MH者。一項多中心研究對CD患者進行長達5年的隨訪,發現較僅達到MH的患者,TAUS評估達到TH的患者呈現更低的手術治療率、住院率、需激素治療率及生物制劑治療率,提示TH與更好的長期臨床預后顯著相關[10]。

2 透壁愈合的評估手段及評分標準

TAUS、MRE和CTE均可反映CD患者全腸壁的病變情況,均可作為TH的評估手段。與MRE相比,CTE速度更快,不易出現偽影,但CTE需提前口服對比劑且需靜脈注射碘對比劑,且具有輻射性,故CTE常僅應用于緊急的術前評估,不適合于IBD的密切監測。此外,對于懷疑存在腹腔膿腫或穿孔的患者,推薦使用CTE檢查。隨著影像技術的發展,低劑量CTE掃描技術可以在保證成像質量的同時,顯著降低輻射劑量[11]。MRE與TAUS因具有無輻射性,常用于CD密切監測,歐洲指南[12]指出,在衡量腸道透壁炎癥和療效評估中,MRE與TAUS的價值相近,具體選擇更大程度上取決于經濟和技術因素。

2.1MRE相關評分標準 目前已開發驗證的評估CD疾病活動的MRE評分系統有磁共振活動度指數(magnetic resonance index of activity,MaRIA)、簡化磁共振活動度指數(simplified magnetic resonance enterography index,sMaRIA)、London評分、Nancy評分以及DWI-MaRIA評分(又稱Clermont評分)[13](表1)。①MaRIA評分是目前最準確,亦是應用最廣泛的評分系統,由BWT、相關對比度增強、水腫和潰瘍4項參數組成。該評分系統將腸道分為回腸末端、右半結腸、橫結腸、左半結腸及直腸5個部分,每部分取病變最嚴重的部位計分,最終總MaRIA評分為5個部分計分的總和。對于每個單獨的腸段,MaRIA評分≥7表示疾病活動,≥11表示重度炎癥活動。但該評分復雜、耗時,且總分為各腸段評分之和,切除腸段的患者的總分會偏低。②sMaRIA由Ordás等[14]開發,可更容易、快速地評估CD的炎癥活動和嚴重性,其準確性也在Kim等[15]的研究中得到證明。③London評分以組織學標準為參考標準開發并驗證,Jairath等[16]證明其具有與MaRIA相近的可靠性。④Nancy評分由潰瘍、壁層水腫、腸壁增厚、黏膜和固有肌層、快速對比增強、彌散加權磁共振成像(diffusion-weighted imaging,DWI)高信號共6個影像學參數組成,分為直腸、乙狀結腸、降結腸、橫結腸、升結腸和末端回腸6個階段評分。一項單中心回顧性研究顯示,Nancy評分可以準確預測CD的MH和治療反應,且具有較好的重復性[17]。⑤DWI-MaRIA評分在MaRIA的基礎上發展而來,但它包括來自DWI的表觀彌散系數(attenuated diffusion coefficient,ADC),可有效評估CD患者腸道損傷程度。

表1 MRE相關CD疾病活動評分標準總結

MaRIA和sMaRIA是監測成人CD患者透壁炎癥的有效評分系統,但因為需要直腸造影,在兒童CD患者的臨床應用中受到明顯限制。最近,Focht等[18]針對兒童CD患者開發并驗證了一個名為PICMI(Pediatric inflammatory Crohn′ s magnetic resonance enterography index)的新MRE評分系統。該評分系統由BWT、腸壁彌散加權成像、潰瘍、腸系膜水腫和梳狀征5種參數組成,PICMI≤10代表TH,PICMI>20代表疾病活動。PICMI不需要靜脈注射釓對比劑或直腸造影,具有反應性、重復性好且耗時短等優勢,是第一個經過驗證的兒童MRE相關評分系統。

2.2CTE相關評分標準 大量研究表明,CTE可準確評估CD的疾病活動度[19],但目前開發的評估CD活動度的CTE定量評分系統很少。最近,Tong等[20]通過分析CD患者的內鏡與CTE檢查結果,發現BWT、腸壁分層、梳狀征是CD疾病活動的獨立預測因素,進一步開發了簡化 CTE評分,該評分系統為定量評分系統且與CD內鏡嚴重程度指數(Crohn′s disease endoscopic index of severity,CDEIS)高度相關。目前CD的CTE相關評分系統多通過回顧性研究開發確立,未來需要前瞻性研究進一步驗證。

2.3TAUS相關評分標準 目前,TAUS尚無正式的評估CD疾病活動的評分標準,一般認為BWT是評價CD疾病活動的最可靠的參數,最新的專家共識提出,回腸和結腸的活動性IBD的閾值為BWT>3 mm[7]。但幾乎所有腸道病變都可導致腸壁增厚,且多數CD患者腸道可存在急性炎癥和慢性纖維化,故也應當對其他活動參數進行評估。歐洲指南[21]指出,TAUS可顯示除直腸外的絕大部分大腸和除空腸近端的小腸,并能準確地評估腸壁的病變部位、BWT、回聲形式、腸壁血流和腸道蠕動等情況。2021年,來自7個國家的11位專家確定BWT、腸壁血流、腸壁層次(bowel wall stratification,BWS )和腸系膜炎性脂肪(inflammatory fat,I-fat)是評估CD疾病活動的關鍵指標,并利用其開發驗證了國際腸道超聲節段活動評分(International bowel ultrasound segmental activity score,IBUS-SAS)[22],該評分系統被證明與MaRIA在評估CD疾病部位、活動度上具有相似的準確度與敏感度[23]。同年,Savik等[24]建立和驗證了克羅恩病簡易超聲評分(the simple ultrasound score for Crohn′s disease,SUS-CD),該評分系統由BWT和CDS構成,并被證明與CD簡化內鏡下評分(simplified endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)具有良好的相關性。此外,還有Novak等[25]提出的簡單超聲評分(the simple ultrasonographic score),Allocca等[26]提出的腸道超聲評分(bowel ultrasound score,BUSS),但以上評分系統均未經嚴格驗證,且其開發設計存在方法上的缺陷?？煽?、標準化的腸道超聲活動評分系統將有助于臨床實踐中的治療結果監測,也可以作為臨床試驗的終點。

3 TAUS作為CD透壁愈合評估手段的優勢

3.1TAUS具有非侵襲性及更好的接受度 CD是一種慢性復發性腸道炎癥性疾病,需要規律復查,長期監測。目前內鏡檢查仍是診斷和評估CD的金標準,但存在需要鎮靜、具有侵入性、不能評估小腸節段及狹窄類型、腸腔外并發癥等限制,不適于在短期內需多次復查的CD患者的病情評價。TAUS具有無創、非侵入性、無輻射等優勢,且判斷疾病活動程度的準確性與內鏡具有良好的一致性,較CTE、MRE,TAUS具有廉價、便捷的優勢,故在CD患者中較內鏡具有更高的接受度[27]。TAUS因其無輻射常適用于兒童、妊娠婦女等特殊類型的CD患者。研究表明,TAUS判斷妊娠期CD患者疾病活動度的準確性高達94%,盡管TAUS難以探查妊娠中晚期的CD患者的回腸末端,但仍可探查大部分腸道,且存在活動性炎癥的腸道更容易被TAUS檢測,故TAUS仍是妊娠晚期的CD患者的有效檢查手段[28]。

3.2TAUS對CD患者有更廣的評估維度 TAUS作為TH評估手段之一,在準確評估CD腸道疾病活動的同時,提供了更廣的CD評估維度。第一,TAUS可準確評估小腸CD。CD可累及全消化道,30%～40%患者單獨累及小腸[1]。TAUS可方便快速地對全消化道BWT進行評估,一項名為METRIC的前瞻性多中心研究顯示,MRE和TAUS的BWT對小腸CD的敏感度分別為97%和96%,特異度分別為92%和84%,提示MRE、TAUS均為小腸CD的有效的檢查手段[29]。第二,TAUS可以評估CD并發癥。狹窄、瘺管和膿腫是CD常見的并發癥。瘺管在TAUS中表現為腸袢之間或腸袢與其它結構之間管狀或帶狀低回聲區,膿腫則表現為伴有液性暗區和不規則厚壁的低回聲腫塊,伴有殘渣和氣體時,內部可見點狀回聲。ECCO-ESSAR指南[21]建議應用TAUS評估CD的活動性和并發癥。一項意大利前瞻性研究顯示,TAUS檢測腸狹窄的敏感度為80%～100%,特異度高達100%;檢測穿透性并發癥的特異度大于96%,敏感度高達100%[30]。但TAUS診斷的準確度受腹壁厚度和病變部位的影響大,診斷CD肛周并發癥時首選MRE。第三,TAUS可以準確預測CD術后復發。近年來,隨著生物制劑的出現及管理手段的進步,CD患者的腸道切除率逐年下降,但仍有近50%的CD患者在確診后的十年內需行手術治療,且具有很高的復發率,約70%接受手術治療的CD在術后6個月內出現內鏡下術后復發[31]。術后早期的患者不適用侵入性檢查,因其具有一定的創傷,且具有較高穿孔風險,患者接受度較低,TAUS無創、方便快捷、可動態觀察,無需腸道準備,有利于早期監測,患者接受度高。一項納入10項研究的Meta分析顯示TAUS對評估CD術后復發具有高敏感度(0.94)及特異度(0.84),BWT≥3 mm是術后復發的強相關因素[32]。故TAUS是早期發現疾病復發的重要手段。

3.3TAUS可顯示治療早期的變化,預測治療效果 TAUS可用于評估CD患者發生長期不良臨床結局的風險,也可用于治療效果的監測評估。研究表明最早在行TNF治療的第2周即可有TAUS指標的變化,TAUS和彈性成像可以預測抗 TNF 治療的早期應答[33]。一項前瞻性隊列研究顯示,CD患者行抗TNF治療4～8周后的BWT降低,可預測隨訪后期的內鏡緩解,12～34周時BWT=3.2 mm與內鏡緩解顯著相關[33]。ECCO/ESCAR指南建議CD患者應在開始治療后6個月內進行內鏡、超聲評估,而上述研究結果表明,可在治療早期進行超聲評估,以評價患者對治療的反應性,從而更早地優化治療,使患者獲得更好的臨床預后。

4 TAUS作為CD透壁愈合評估手段面臨的挑戰

TAUS作為CD透壁愈合的評估手段具有不可替代的優勢,但將TAUS評估的TH應用于CD的臨床治療及作為臨床試驗的終點,仍面臨諸多挑戰。

首先,透壁愈合尚未形成統一的定義和評分標準。目前的研究普遍將TH定義為BWT≤3 mm,但需要進一步驗證以達成統一。TAUS缺乏相關影像學具體量化標準,現有的幾個針對TAUS的CD評分系統均有待驗證。開發有效、重復性好的超聲評分系統是當前研究人員關注的重點問題。

其次,TAUS對超聲儀器和超聲醫師的經驗和技術水平有一定的要求,受醫務工作者的個人經驗影響較大,存在主觀偏差,尚未作為日常體檢項目廣泛推廣應用。且TAUS存在諸如易受腸腔氣體和腸內容物的影響、對解剖結構較深的位置或腹部脂肪較多的情況觀察難度大等局限。針對這一問題,Mao等[34]提出,通過對TAUS操作者進行標準化、體系化的教育培訓,并形成統一的TAUS解析讀片標準化系統,有助于提高和控制TAUS的質量。

再次,目前藥物治療所達透壁愈合率較低是TH成為CD治療目標的內在挑戰。一項納入17項CD患者的TH相關臨床研究的系統評價顯示,抗TNF抑制劑治療CD透壁愈合率為14%～42%[6]。STARDUST研究顯示經過1年的烏司奴單抗治療,只有24%的CD患者達到TH[35]。目前可用的治療措施實現TH能力有限,所需投入的醫療資源較大,這是TH僅作為輔助評估而非正式治療目標的重要原因[3]。目前,不同作用機制的藥物對達到TH的影響尚不清楚,是否可以通過優化治療方案提高透壁愈合率仍待進行探索。

5 展 望

TH與患者更好的長期預后相關,為CD患者的臨床治療樹立了更高的治療靶點和目標。腸道超聲作為TH的評估手段之一,具有便捷、非侵入式、患者接受度高、可評估腸壁情況、檢測腸外并發癥等獨特優勢。TAUS因具有非侵入性及無輻射性,是兒童、妊娠婦女CD患者理想的安全評估手段。TAUS可反映治療的早期變化,有望提高未來治療反應評估的頻率,加快臨床決策過程。但TH目前尚未有統一的標準,缺乏基于TAUS的CD活動性量化評分標準,開發有效、可重復的TAUS評分系統以評估CD疾病活動度及治療反應仍是當前研究人員關鍵問題。