不同促排卵方案對供精人工授精多囊卵巢綜合征患者的療效分析

張清健,宋革,姜榮華,劉曉玲,祝曉麗,詹澤虎,蔡曉林,李艷

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)在育齡婦女中發病率較高,大約占5%～10%[1]。同時PCOS 也是導致婦女無排卵性不育的常見原因。采用適宜的促排卵方案,可有效提高患者的排卵功能。以往枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)是用于PCOS患者的促排卵治療經典的一線藥物[2]。最近來曲唑(letrozole,LE)也被推薦為一線藥物來改善PCOS患者的生育結局[3]。對于有CC抵抗的患者,也可采用Gn 治療[4]。但何種促排卵方案最安全、有效、經濟,仍存在爭議。進行供精人工授精(artificial insemination with donor sperm,AID)治療的患者,排除了男方不孕因素,可以作為較好的研究樣本。對于進行AID治療的PCOS患者,不同的促排卵方案,其臨床療效如何,少有研究報道。在國內,較少文章探討PCOS患者采用不同的促排卵方案后,行AID臨床的治療效果,且研究納入患者較少,沒有與LE方案作比較分析[5]。為此,本文回顧分析我中心PCOS患者240個AID周期,探討不同促排卵方案對PCOS患者的臨床療效,以探索出最優的促排卵方案,為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象 選擇2011年1月至2020年12月在廣東省生殖醫院生殖中心接受AID治療的191例PCOS患者為研究對象,根據患者采用促排卵藥物的不同將其分為3組,其中CC組92例、Gn組53例以及LE組46例,共240個治療周期。納入標準:① 符合鹿特丹會議PCOS診斷標準;② 符合AID助孕指征。排除標準:① 糖尿病患者;② 高泌乳素患者;③ 患有子宮畸形、子宮腺肌病、子宮內膜異位癥等子宮異?；颊?。

所有夫婦均自愿要求接受供精助孕治療,術前簽署了相應的AID助孕手術知情同意書。本研究嚴格掌握適應證并遵守有關供精助孕的各項法律法規。

1.1.2 精液來源 術中所用精子全部來源于經國家批準的人類精子庫。

1.2 方法

1.2.1 卵泡監測和授精時機 陰道B超監測卵泡生長,結合尿促黃體生成素峰值和宮頸黏液性狀及血激素檢測等方法綜合監測卵泡的生長發育情況。當尿促黃體生成素出現陽性、優勢卵泡直徑平均≥18 mm,當日行首次AID授精;超聲確認排卵后,行第2次AID。每個周期常規授精2次,部分病例在排卵24 h內進行單次授精[6]。

1.2.2 治療方案的選擇 從月經第3天開始,枸櫞酸氯米芬(CC,塞浦路斯)50 mg/粒,50～100 mg/d,連用5 d;從月經第3天開始用促性腺激素(hMG,珠海麗珠公司),每支75 IU,75 IU/d,連用5 d。根據患者的卵巢反應情況調整劑量,如沒有優勢卵泡,則增加37.5 IU/d;如優勢卵泡>3個,則減少37.5 IU/d[7]。LE(浙江海正藥業股份有限公司),2.5 mg/粒,從月經第3天開始,每天2.5～5.0 mg,連用5 d。

1.2.3 AID臨床妊娠的診斷 AID術后第35天超聲檢查,以發現孕囊中胚芽和心管搏動確診為臨床妊娠;若發現2個或2個以上孕囊,可確診為多胎妊娠。

1.3 觀察指標

活產率=有活產嬰兒的周期例數/總周期例數;流產率=流產周期例數/臨床妊娠周期例數;多胎率=多胎周期例數/臨床妊娠周期例數。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 3組患者基礎情況比較

3組患者的年齡、不孕年限、基礎卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素、睪酮、泌乳素以及注入前向運動精子總數比較,差異均無統計學意義(P>0.05),詳見下頁表1。

表1 3組患者基礎情況比較

2.2 3組患者生育結局比較

Gn組患者的優勢卵泡數高于LE組(t=-3.225,P=0.002),與CC組差異無統計學意義(t=-2.987,P=0.073);Gn組患者的子宮內膜厚度高于CC和LE組(P<0.05);3組患者的優勢卵泡大小、子宮內膜形態、臨床妊娠率、活產率、多胎妊娠率和流產率差異均無統計學意義(P>0.05);LE組單個優勢卵泡率高于Gn組和CC組(χ2=8.515、4.663,P=0.004、0.031),Gn組與CC組差異無統計學意義(χ2=1.548,P=0.214);詳見下頁表2。

表2 3組患者生育結局比較

2.3 3種治療方案的廣義估計線性方程分析

為了排除其它因素對生育結局的影響,研究將患者年齡、不孕年限以及注入前向運動精子總數等因素納入廣義估計線性方程分析,發現3種治療方案的臨床妊娠率、活產率和流產率差異無統計學意義(P>0.05),詳見表3。

表3 3種治療方案的廣義估計線性方程分析

3 討論

3.1 Gn組與CC、LE組患者的療效比較

本研究發現,Gn組患者的子宮內膜厚度高于CC和LE組;這是由于Gn可使多個卵泡同時發育成熟,進而產生較多的雌激素刺激了子宮內膜生長;CC有抗雌激素作用,不利于子宮內膜的生長,而LE阻斷雄激素向雌激素的轉化,降低了雌激素水平,同樣不利于子宮內膜的生長。

Gn組患者的優勢卵泡數高于LE組,差異有統計學意義,但與CC組差異無統計學意義;Gn組單個優勢卵泡率低于LE組,與CC組差異無統計學意義。由于Gn可使多個卵泡同時發育成熟,產生多個優勢卵泡,因而可造成多胎妊娠。多胎率方面,僅有的2例多胎都源于Gn組,但3組差異無統計學意義。已有研究表明多個優勢卵泡數發育可能增加多胎的發生,但并不增加患者妊娠率和活產率[8]。

Gn組患者的臨床妊娠率和活產率與CC組和LE組差異無統計學意義;納入患者年齡、不孕年限以及注入前向運動精子總數等因素的廣義估計線性方程分析,也發現3種治療方案的臨床妊娠率和活產率差異無統計學意義。Huang等[9]研究用Gn、CC和LE對PCOS患者進行治療,也發現3組的臨床妊娠率和活產率差異無統計學意義,與本研究結果一致。

與CC或LE組比較,Gn組患者子宮內膜生長情況更好、具有更多的優勢卵泡,但并沒有轉化為更高的臨床妊娠率和活產率;并且可能導致多胎的發生。另外,Gn價格比CC和 LE更加昂貴。因此本研究支持將Gn作為二線藥物對PCOS患者進行促排卵治療。此結論與2018年國際多囊卵巢綜合征評估和治療多囊卵巢綜合征循證指南的建議內容一致[4]。

3.2 CC組與LE組的PCOS患者療效比較

在一項雙盲、多中心的隨機對照研究中發現,與CC比較,PCOS患者采用LE治療,可獲得更高的活產率和排卵率[10]。最近的兩項薈萃分析也支持采用LE治療比CC有更高的活產率[11-12]。與LE相比,CC有抗雌激素作用,不利于子宮內膜的生長發育,會增加患者流產率,降低活產率。

本研究中,LE組臨床妊娠率和活產率高于CC組,且流產率低于CC組,但差異均無統計學意義;納入患者年齡、不孕年限以及注入前向運動精子總數等因素的廣義估計線性方程分析也發現,兩種治療方案的臨床妊娠率和活產率無統計學意義。兩組間臨床妊娠率和活產率差異無統計學意義的原因,可能是納入本研究的患者數量不足,后續還需要納入更多樣本進一步研究。

另外,本研究發現,LE組的單個優勢卵泡率明顯高于CC組。Huang等[9]研究也發現LE組的單個優勢卵泡率(75.9%)明顯高于CC組(67.0%)[OR1.55(95%CI:1.11-2.15)],與本研究一致。這提示PCOS患者采用LE促排,可獲得較高的單卵泡發育概率,進而可減少多胎妊娠。在人體內優勢卵泡出現后,會大幅升高雌激素水平,啟動負反饋調節,最終抑制FSH的釋放,減少卵泡發育的數目。由于LE半衰期短,較快啟動負反饋調節,減少了卵泡發育的數目,因而LE促排卵具有較高單卵泡發育成熟率。

綜上所述,PCOS患者采用Gn治療,患者可獲得更多的優勢卵泡,子宮內膜生長情況更好,但并沒有獲得更高的臨床妊娠率和活產率,并且可能導致多胎的發生。與CC比較,采用LE治療,患者可獲得更高的單個優勢卵泡率,有助于降低多胎率。因此建議PCOS患者在AID治療中可選LE用于促排卵治療。