多西他賽聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及對血清外泌體miR-21 的影響*

龔蕊，葉涵，南今娘，付文娟，郭斌斌**

（1.江西衛生職業學院、南昌醫學院臨床醫學院，江西 南昌 330200；2.南昌大學第四附屬醫院呼吸內科，江西 南昌 330002）

肺癌的80%為非小細胞肺癌，雖然該類腫瘤細胞分裂速度相對較慢、轉移相對較晚，但早期仍無特征性表現，臨床確診時多已進展至疾病晚期，此時化療是最常用的控制方法。順鉑是肺癌的一線用藥，多西他賽在晚期乳腺癌、轉移性乳腺癌患者中具有較好的化療效果，近年來有研究不斷證實該藥物對非小細胞肺癌亦有突出效果[1]。外泌體屬于細胞外囊泡一部分，本質為體積極小的囊泡，能準確、快速反映親代細胞表型狀態，并進行細胞間、組織間的信號傳遞，不僅參與正常生理過程，還參與、調節腫瘤發生發展的病理過程，因此研究外泌體水平變化對評估病情進展程度、預后至關重要。有學者提出[2]，多西他賽與順鉑聯用能提高非小細胞肺癌的臨床療效，但關于聯合用藥后對外泌體的影響尚未明確?；诖?，本研究主要探討多西他賽聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及對血清外泌體miR-21 水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南昌大學第四附屬醫院2020 年3 月—2023年3 月就診的晚期非小細胞肺癌患者96 例納為觀察對象。納入標準：①均滿足美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布的《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南（2021 年V1 版）》中疾病相關標準；②均為原發性肺癌；③均為首次化療。排除標準：①瀕臨死亡；②對研究所用藥物不耐受；③心、肝、腎等器官功能衰竭；④合并血液系統疾病、免疫疾病等。以計算機隨機分組法分為觀察組、對照組，每組48例。觀察組：男30例、女18 例；年齡20～70 歲，平均年齡（64.35±6.45）歲；腫瘤臨床分期中ⅢB 期25 例、ⅢC 期13 例、ⅣA期5 例，ⅣB 期5 例。對照組：男31 例、女17 例；年齡25～71 歲，平均年齡（66.02±6.11）歲；腫瘤臨床分期中ⅢB 期24 例、ⅢC 期15 例、ⅣA 期5 例，ⅣB 期4 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經南昌大學第四附屬醫院醫學倫理委員會審批通過，患者及家屬均了解本研究目的及過程，并自愿參與。

1.2 方法

對照組予以順鉑+培美曲塞治療，3 周為1 個療程，療程第1 d 應用順鉑（德州德藥制藥有限公司，國藥準字H37020523）80 mg/m2靜脈滴注，并聯合注射用培美曲塞二鈉（北京協和藥廠生產，國藥準字H20110170），將200 mg 培美曲塞藥劑加入8 ml 生理鹽水中稀釋后，再與100 ml 生理鹽水配制靜脈滴注，注意培美曲塞靜滴完畢后再給予順鉑滴注，用藥頻次均為1 次/3 周。觀察組則給予順鉑+多西他賽治療，順鉑用藥方式同對照組，第1 d 靜脈滴注多西他賽（北京協和藥廠生產，國藥準字H20093738）80 mg/m2，多西他賽用藥前12 h 及30 min 時給予5 mg 地塞米松口服，并先輸注多西他賽后應用順鉑。兩組連續化療3 個療程，期間針對性處理患者相關癥狀，但均不接受放療、靶向治療等其他類型抗腫瘤方案。

1.3 觀察指標

①臨床療效：依據《實體瘤療效評價標準》評估療效[3]，結合影像學檢查結果，目標病灶消失或縮小至正常范圍，且維持時間≥4 周，判斷為完全緩解（CR）；目標病灶直徑縮短且幅度≥30%為部分緩解（PR）；目標病灶直徑之和≥治療前直徑之和最小值的20%，或出現≥1 個新病灶為疾病進展（PD）；病灶大小、數量變化波動在PR 與PD 之間為疾病穩定（SD）；治療有效率=（CR+PR）/總例數×100%。②療程結束后統計兩組腫瘤患者生存率及腫瘤無進展生存時間（PFS），計算局部控制率，公式=（CR+PR+SD）/總例數×100%。③于治療前、治療后同等條件下采集患者外周靜脈血，以納米顆粒跟蹤分析法檢測外泌體miR-21 濃度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

96 例患者均無失訪病例，除死亡患者外均按要求完成化療。觀察組化療有效率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n，（%）]

2.2 兩組短期預后比較

觀察組PFS 高于對照組（P＜0.05），而兩組生存率、局部控制率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組短期預后比較[n（%），（±s）]

表2 兩組短期預后比較[n（%），（±s）]

組別 n 生存率 PFS（月） 局部控制率觀察組 48 46（95.83） 5.45±0.44 41（85.42）對照組 48 42（87.50） 5.23±0.50 37（77.08）χ2/t 值 1.227 2.289 1.094 P 值 0.268 0.024 0.296

2.3 兩組miR-21 比較

治療后，觀察組外泌體miR-21 濃度低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組miR-21 比較[（±s），nmol/L]

表3 兩組miR-21 比較[（±s），nmol/L]

組別 n 治療前 治療后觀察組 48 9.42±1.05 5.56±1.06對照組 48 9.26±1.16 6.77±1.12 t 值 0.709 5.436 P 值 0.480 0.000

3 討論

3.1 療效分析

本研究結果顯示，觀察組治療有效率略高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05），但仍可表明多西他賽聯合順鉑能達到較好的疾病控制效果。分析原因：聯合用藥中的順鉑是非小細胞肺癌化療方案中的基石[4]，屬于含鉑類的細胞周期非特異性抗腫瘤藥，本身均有細胞毒性作用，直接作用于腫瘤細胞DNA，抑制DNA 復制或破壞細胞內胞漿蛋白、結合核蛋白及細胞薄膜正常結構[5]，進而抑制腫瘤細胞復制進程、促進其凋亡，加之該藥抗癌譜廣、抗癌作用強，與多種抗癌藥同用時不僅能相互協同、增加療效，還不產生交叉耐藥[6]。多西他賽作用機制、藥效類似紫杉醇類，是自紫杉中分離而來的生物活性成分，對細胞分裂期有特異性效果，能促使此階段下的小管以雙聚體形式裝配成穩定的微管，并抑制微管去多聚體化進而阻礙微管網狀結構的動力學重組[6]，而正常微管網狀結構及重組是細胞分裂、維持生命周期的必要條件，從而破壞腫瘤細胞、抑制其生長、增殖進程。因此，兩者聯合作用下產生可靠的腫瘤抑制效果。

3.2 對短期預后的影響

本研究結果顯示，觀察組PFS 長于對照組（P＜0.05），表明多西他賽與順鉑聯合治療有利于鞏固病情、延緩病情進展。分析原因：多西他賽在紫杉醇基礎上經過人工修飾，對微管蛋白有較高的親和力，繼而能更穩固地維持微管聚合結構；且多西他賽在細胞內停留時間較長，進而對細胞的破壞作用時間更久、破壞力更強。但本研究中兩組生存率、局部控制率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。分析原因：培美西塞進入腫瘤細胞后能轉化為五聚谷氨酸鹽，后者能抑制DNA 合成，該物質本身還有時間-濃度依賴性，因腫瘤細胞半衰期可發生延長，因而藥物作用時間、作用濃度隨之延長，能更好地抑制腫瘤細胞擴散，因而提高了疾病生存率及局部控制率，使得兩組差異不顯著。此外，本研究患者僅接受了3 個療程化療，時間較短同樣不利于凸顯療效，且樣本量越小、計數資料誤差相應越大。

3.3 對外泌體miR-21 的影響

本研究結果顯示，兩組治療前miR-21 均處于較高濃度，治療后均有所下降，且觀察組下降更為顯著（P＜0.05），表明多西他賽聯合順鉑在患者預后改善方面有積極作用。分析原因：多種惡性腫瘤的發生、演化過程都與外泌體miR-21 相關[8]。miR-21 與靶器官上對應受體結合并在相關酶的作用下可致靶器官上的mRNA 降解，抑制其蛋白質基因編碼表達，因此外泌體miR-21 是腫瘤形成發展的關鍵因子。該因子具有高度的穩定性及富集性，并與其原始細胞生理狀態、微環境是一致的，因此血清中miR-21 濃度可側面反映疾病預后。順鉑藥物通過乏氧細胞的再氧合，阻止亞致死和潛在致死性損傷修復，提高細胞放射敏感性，其對微小轉移病灶敏感性較好。多西他賽作用與紫杉類抗癌藥物作用相似，能夠與微管蛋白亞基N末端上的氨基酸有效結合，促進微管的穩定性，將增殖期的腫瘤細胞阻滯在G2和M 期，而此時放射敏感性最佳，達到最大限度殺傷腫瘤細胞。因此，多西他賽+順鉑共同作用可有效提高非小細胞肺癌患者治療效果，改善患者體內微環境，降低血清中miR-21 水平。

綜上所述，多西他賽與順鉑聯合應用后不僅能有效保證其療效，對患者PFS 的提高亦極為有利，對miR-21 影響較大，還能更好地改善預后，具有較高應用價值。