帕金森病早期診斷諾謨圖模型的建立及驗證

魏 堅，孫 杰，崔詩爽

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院a.檢驗科，b.老年病科，c.神經內科，上海 200025；2.山東省聊城市聊城退役軍人醫院神經內二科，山東聊城 252000）

帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）是一種常見慢性進行性的神經系統疾病，患者臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、強直和姿勢反射喪失，隨著病情的進展還會出現認知能力下降、抑郁以及生活能力喪失等，嚴重影響著人類的健康[1]。近年來，隨著人口老齡化的加劇，PD 發病率持續升高，已成為繼阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)后的第二位高發神經退行性疾病[2-3]。根據預測，到2030 年我國PD 患者數量將超過500 萬，2040 年全球PD 患者數量將達到1 200萬以上[4-5]。目前帕金森的診斷主要依據運動緩慢、肌肉強直、震顫、姿勢平衡障礙、嗅覺減退等臨床表現，難以發現早期的帕金森患者。諾謨圖(Nomogram)是一種二維圖形計算工具，可以將復雜的變量因素可視化，實現在疾病典型臨床表現出現之前，從多個維度來對疾病程度進行判斷，近年來在醫學疾病早期診斷中被廣泛應用，但其目前在PD 早期診斷中應用的研究尚缺乏研究[6-8]。本研究擬通過閱讀文獻篩選PD 的危險因素，建立PD 的早期診斷諾謨圖模型，旨在為PD 患者的早期識別及干預提供理論指導。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究連續選取2013年6月至2019年12月期間在上海交通大學附屬瑞金醫院住院201 例的PD患者（PD 組），以及同期住院的201 例非原發性帕金森病神經系統慢性疾病患者（非PD組）。

201 例PD 患者納入標準符合以下所有條件：①年齡18 歲；②符合2015 年國際運動障礙學會發布的帕金森病臨床診斷標準及2016 年中國原發性帕金森病的診斷標準；③能夠配合研究人員PD 項量表的評分。同時排除標準存在以下任意情況者：①診斷明確的帕金森綜合征；②有明確的腦損傷、腦卒中、腦炎、中毒病史；③長期服用鎮靜、抗精神病藥物；④確診肝豆狀核變性；⑤合并有心、肝、腎等重要臟器的內科嚴重病變。

201 例非PD 患者的納入標準為符合以下所有條件：①年齡≥18 歲；②查體未見神經系統局灶性損害的體征；③無腦血管器質性疾病、精神疾病及其他神經系統疾病史。排除患者為存在以下任意情況：①有明確診斷帕金森病或帕金森綜合征病史；②有其他重大內科疾病史，頭顱磁共振檢查顯示有明顯異常。

從這402 例患者中，依照常用比例（7∶3）[9]，采用隨機分層抽樣選擇300 例（PD 患者和非PD 患者各150 例）作為訓練集，用于帕金森危險因素的篩選及列線圖模型構建；102 例（PD 患者51 例，非PD患者51 例）作為驗證集（n=102），用于檢驗列線圖模型的準確度。

1.2 方法

1.2.1 資料采集

由2 名神經內科醫師采集受試對象的基本資料，記錄包括性別、年齡、既往疾病史（高血壓、糖尿病史）及吸煙、飲酒史。記錄PD患者相關非運動癥狀，包括便秘、嗅覺減退、快速眼動睡眠行為障礙（rapid-eye-movement sleep behavior disorder, RBD）并進行MMSE 蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分。吸煙分為“吸煙”“從不吸煙”；飲酒分為“飲酒”“從不飲酒”；年齡≥60歲定義為高齡；MoCA評分＞26定義為認知功能障礙。

1.2.2 銅藍蛋白（ceruloplasmin,CER）水平測定

于入組次晨，抽取研究對象肘部外周靜脈血，采用化學發光法檢測血清CER水平。

1.2.3 統計學處理

采用R 軟件(4．2．1)版本進行數據分析，R 包:rms[6．4．0], Resource Selection [0．3-5]進行數據清洗后，利用glm 進行單因素二分類logistic 回歸篩選變量后，進行多因素二分類logistic 回歸，并進行模型相關檢驗。使用單因素回歸分析篩選PD可能的早期診斷因素，并進一步進行多因素回歸分析，構建模型采用SPSS 26．0 軟件進行統計學分析，運用卡方檢驗比較分類變量差異，運動獨立樣本t檢驗比較數值變量差異。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

訓練集與驗證集2 個數據集間，性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、認知障礙、體位低血壓、便秘、嗅覺減退、CER、吸煙、飲酒史差異無統計學意義（P＞0．05）（見表1）。

表1 訓練集與驗證集資料[n（%）]Table 1 General information of training and validation sets[n（%）]

2.2 單因素分析

本研究中訓練集研究對象共300 例，采用單因素回歸分析篩選PD的危險因素，其中性別、糖尿病史、體位性低血壓、高血壓病史、飲酒史在PD 組與非PD組間差異無統計學意義（P＞0．05）。高齡（OR=2．979，95% CI 為1．732～5．122，P＜0．001）、認知功能障礙（OR=2．280，95% CI為1．348～3．856，P=0．002）、RBD（OR=1．919，95% CI為1．156～3．187，P=0．012）、便秘（OR=2．383，95% CI為1．418～4．005，P＜0．001）、嗅覺減退（OR=1．795，95% CI 為1．083～2．975，P=0．023）、CER（OR=2．389，95% CI 為1．418～4．005，P＜0．001）在2組間的差異有統計學意義。

表2 PD危險因素單因素回歸分析Table 2 Univariate regression analysis of risk factors for PD

2.3 多因素分析

定義中，PD 組=1，非PD 組=0，作為因變量，其他變量定義為自變量。對單因素分析中P＜0．05 的變量進行多因素logistic回歸分析。結果顯示，高齡＞60 歲（OR=3．413，95% CI 為 1．884～6．182，P＜0．001）、認知功能障礙（OR=2．588，95% CI為1．444～4．642，P＜0．001）、便秘(OR=2．897，95% CI 為1．623～5．169，P＜0．001)、RBD(OR=1．945，95% CI 為1．090～3．471，P=0．024)、嗅覺減退（OR=2．120，95% CI 為1．208～3．722，P=0．009）、CER 水平降低（＜20 mg/L）（OR=3．356，95% CI 為1．923～5．855，P＜0．001）是PD的危險因素（見表3）。

表3 PD危險因素多因素回歸分析Table 3 Multivariate regression analysis of risk factors for PD

2.4 早期PD診斷模型的建立及驗證

根據多因素回歸分析分析的PD危險因素建立諾莫圖，每個預測變量線條長度代表該因素對帕金森預測風險大小，對應最上方的單項分數；所有變量取值后對應的單項分數加起來合計的總得分對應帕金森的預測風險（見圖1）。采用Bootstrap 方法,對諾謨圖模型進行內部驗證（見圖2A）和外部驗證（見圖2B）。結果提示，PD 實際發生率與預測發生率相吻合，表明模型有較好的校準度；受試者操作特征曲線驗證，內部驗證（見圖3A）和外部驗證（見圖3B）曲線下面積分別為0．729 和0．714，表明諾謨圖有較好的診斷價值。

圖1 PD的諾莫圖早期診斷模型Figure 1 The nomogram early diagnostic model for PD

圖2 諾謨圖模型校準曲線驗證Figure 2 Validation of the calibration curves for the Nomogram model

圖3 諾謨圖受試者操作特征曲線驗證Figure 3 Validation of operating characteristic curves for Nomotu subjects

3 討論

PD 是臨床常見的神經系統變性疾病，隨著病情持續進展，癥狀逐漸加重，患者失眠、認知功能減退、抑郁等風險升高，生活質量嚴重下降[10]。然而目前臨床上缺少PD 的早期識別指標[11-12]。本研究結果顯示，年齡＞60歲、MOCA評分＜26、CER水平降低、吸煙是PD的危險因素。

3.1 高齡

西班牙一項橫斷面研究標明，高齡PD 患者的癥狀更嚴重[13]。本研究中與非PD 組患者相比，PD組高齡患者占比較高，提示高齡是PD 形成的危險因素。研究表明，高齡患者的α 突觸核蛋白和t-tau蛋白水平降低，提示高齡患者的紋狀體結構受累較為嚴重，多巴胺水平降低更明顯，通常有更重、更多的PD癥狀[14-15]。

3.2 非運動癥狀

研究報道，患者常在PD 的前驅期或臨床前期出現一些非運動癥狀，如便秘、認知功能、嗅覺減退、快速眼動睡眠行為障礙下降[16]。據報道，帕金森的非運動癥狀至少較PD 典型的臨床癥狀提前4～6 年出現，提示這些非運動癥狀對PD 的早期識別和診斷有十分重要的價值[16]。嗅覺障礙是PD 患者前驅期的最多見的非運動癥狀之一，90%以上的PD 患者可能出現嗅覺障礙，但其具體發生機制尚不明確[17]。便秘有可能是PD 患者前驅期較先出現的非運動癥狀之一[18]。研究發現，在PD 患者被確診的10～20 年即可出現便秘癥狀，且便秘與PD 的發病風險密切相關，其機制可能病理性α 突觸核蛋白包涵體在胃腸道異常沉積有關[19-20]。RBD 是一種睡眠障礙，表現為在快速動眼睡眠期間肌肉失張力和異常行為表現[21]。研究顯示，RBD 在PD 患者中的發生率可高達50%，超過80%的RBD 患者將發展成為突出核蛋白病相關的神經退行性疾病，RBD 被認為是PD 前驅期的特異性臨床表現之一，有預測PD 臨床嚴重程度的潛在價值[22-23]。與上述研究一致，本研究結果顯示，嗅覺減退、RBD、認知功能障礙是PD的危險因素，有助于PD的早期診斷。

3.3 CER水平

CER是一個相對分子質量為132 000，由1 046個氨基酸組成的單多肽鏈，是一種肝臟產生的銅轉運蛋白，也是人體內唯一的銅氧化酶[24-25]。CER 是一種具有4 個活性銅原子的多銅氧化酶，可將Fe2+氧化為Fe3+，并同時將氧氣完全還原為水[24]。研究表明，腦中的鐵代謝與CER密切相關，PD患者的黑質中出現明顯的鐵沉積現象，提示CER 代謝異?？赡苁荘D的危險因素[26-27]，CER在神經退行性病變中起保護作用[28]。與上述研究一致，本研究結果顯示，CER水平降低是PD的危險因素。研究表明，低CER 水平會導致黑質-多巴胺失衡，這可能是CER水平降低影響了黑質鐵代謝功能所導致。

3.4 小結與展望

目前帕金森早期診斷相對缺乏，本研究用PD危險因素構建諾了謨圖診斷模型，模型中訓練集和驗證集校準曲線均與理想中的45°虛線相接近，經受試者操作特征曲線驗證該模型具有較好的診斷效能，提示本研究建立的PD 早期診斷諾謨圖模型有較快速、準確的預測價值，可以為PD的早期診斷提供一定的參考價值。

綜上所述，高齡、認知功能障礙、RBD、便秘、嗅覺減退、CER 水平降低是PD 的危險因素[29]。本研究通過建立PD 諾莫圖預測模型，經過訓練集及驗證集驗證，表明有較好的預測價值，可以有效地早期識別PD，這對PD 臨床及護理工作有著極大的指導價值。然而，本研究作為單中心回顧性分析，樣本量有限，存在混雜偏倚，還需要后期研究對本模型進行進一步驗證。

利益沖突說明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準及知情同意。

作者貢獻/Authors’Contributions

魏堅撰寫，崔詩爽收集資料并設計，孫杰設計并審核。