陳玉清,張艷娟
(天津市薊州區人民醫院藥劑科,天津 301900)
醒腦靜注射液為臨床上的常用中成藥,是由麝香、郁金、梔子、冰片等四味中藥精制而成的靜脈注射液,也為一種中藥急救制劑[1]。醒腦靜注射液具有起效迅速、給藥方便等特點,可化痰醒腦、清熱解毒、活血開竅,還具有縮短腦缺血缺氧時間、減輕腦水腫、保護缺血對腦組織的損傷、促進神經功能恢復、抑制炎癥反應、抗血小板聚集等作用[2]。但隨著醒腦靜注射液的廣泛使用,其在臨床上也存在一定的安全性問題,因此對其藥物不良反應(adverse drug reaction,ADR)進行調研與分析對促進臨床安全用藥至關重要。如何在不增加藥物不良反應的前提下發揮藥物最大的作用效能,促進藥物的安全使用,最大化改善患者的預后是當前研究的重點[3]。本文綜述了醒腦靜注射液的作用機制、臨床應用及不良反應特點,以期為進一步研究其在臨床治療提供方向。
醒腦靜注射液是源于清代著名醫家吳鞠通的《溫病條辨》,原始中藥組方包括冰片、麝香、郁金、梔子等,由安宮牛黃丸化裁而成,并經現代工藝而制成的水溶性靜脈注射液[4]。麝香為君藥,辛散溫通,歸心脾經,能開經絡,通諸竅,是醒腦回蘇的要藥;郁金辛苦寒,歸心肝膽經,可清心涼血、利膽退黃,活血止痛、行氣解郁;梔子苦寒,歸心脾肺三焦經,既瀉火除煩、清利濕熱,又能清熱涼血解毒,共為臣藥;冰片辛苦微寒,歸心脾肺經,善清郁熱而通諸竅,可加強麝香開竅醒甚之效。諸藥合用,共奏清熱解毒、化痰醒腦、活血開竅的功效[5]。上述諸藥均入心經,心腦為中風之病位所在,醒腦靜注射液是在臨床上的應用可順應心經氣血生長之勢,從而發揮總體治療作用。
醒腦靜注射液在成人一般常用量為10~20 ml/d,使用時將醒腦靜注射液加入250~500 ml 的0.9%氯化鈉注射液或5%~10%葡萄糖注射液中,靜脈滴注,滴速60~80 滴/min,老年人宜低于50~60 滴/min。在急性腦梗死患者中,其一般為持續應用7 d,而在慢性病患者中需應用14 d 左右[6]。
醒腦靜注射液具有多種整體治療功效,包括行氣活血、解毒止痛等。研究表明[7],麝香中的麝香酮可清除超氧陰離子自由基、氧化氫等活性氧,具有抗氧化作用;麝香還可抗腦水腫、抗腦缺血、抗腦缺氧損傷。郁金中的姜黃素成分可清除自由基、抗氧化、保護神經功能等;梔子含有揮發油類、環烯醚萜類等物質,可清除自由基、抗氧化、保護機體組織器官等[8]。
現代藥理學研究表明[9],醒腦靜注射液的作用效應較多,將其應用于中風昏迷與眩暈患者中具有縮小梗死面積、抑制炎癥介質產生、減輕腦水腫、保護腦細胞、清除自由基等作用。同時,醒腦靜注射液還可增加腦部微循環,能抗血小板聚集,改善腦部供血不足,從而緩解眩暈患者的臨床癥狀。
醒腦靜注射液能明顯降低腦血管疾病患者血中腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 含量,抑制炎性反應,并起到神經元的保護作用。醒腦靜注射液可作用于93 個腦血管疾病靶點,通過調節VEGF 信號通路、PI3K-Akt 信號通路、神經營養蛋白信號通路、IL-17信號通路參與炎癥、血管、凋亡、神經因子等的調節來達到治療腦血管疾病的目的[10]。
醒腦靜注射液可改變紅細胞黏附,降低顱腦外傷與中毒患者全血黏度、纖維蛋白原含量和紅胞壓積,改善腦組織缺血、缺氧的癥狀,改善微循環[11]。并且醒腦靜注射液還可清除顱腦外傷后產生的過多的自由基,減少內源性氧自由基清除劑超氧化物歧化酶的消耗量,能提高腦組織的抗損傷能力,保護記憶功能,起到保護神經細胞的作用,抑制脂質過氧化反應,減輕中毒損傷[12]。
藥物不良反應是當前藥物使用重點關注的問題,也是當前導致很多患者額外致殘與死亡的重要原因,已成為一種公共衛生問題。中藥具有中國特色,因中成藥成分復雜,較難確定,安全性分析更難,造成中成藥安全問題極為復雜。隨著我國中藥注射液品種的不斷開發,中藥注射劑約占中藥不良反應報告一半,且大多為靜脈注射[13]。
中藥注射液多為復方或聯合用藥,缺乏中藥安全性評價體系,毒性作用機制復雜。涉及藥物因素、疾病因素、環境因素、生產工藝等,為此醒腦靜注射液在老年患者應用中具有特殊性。近年來,隨著醒腦靜注射液的廣泛使用與臨床上對藥物不良反應的重視,醒腦靜注射液藥物不良反應病例有所增加,也導致醒腦靜注射液在臨床上的使用存在一定爭議。醒腦靜注射液藥物不良反應多發于50 歲以上老年人,其中60~80 歲患者占60.0%以上,這可能與醒腦靜注射液主要用于腦血管疾病,而腦血管疾病相對比較危重、同時發病人群多為老年人等有關[14]。絕大多數藥物發生在用藥第1 d 內,其中1/3 左右發生在用藥30 min 內,說明藥物不良反應出現時間較快,提示在醒腦靜注射液用藥過程中,應密切觀察用藥反應,當出現異常應立即停藥,并及時進行對癥處理[15]。醒腦靜注射液藥物不良反應以過敏反應和循環系統反應最為多見,占70.0%左右,在臨床上主要表現為憋氣、呼吸困難、胸悶、憋氣等。過敏性休克是醒腦靜注射所致不良反應中危害最大的,很多發生在患者服藥后30 min 內,且患者可出現面色蒼白、血壓下降、呼吸困難、口唇發紺、昏迷等特征。同時,部分患者的藥物不良反應可涉及中樞及外周神經系統損害等[16]。
3.2.1 藥物因素
醒腦靜注射液中成分復雜,含有大量雜質,導致機體免疫系統異常,使得機體出現皮膚黏膜充血水腫等。且藥物大分子與血漿蛋白結合后,可導致異性蛋白反應而產生藥物熱,使得藥物不良反應發生率增加。同時在醒腦靜注射液的組成分中,郁金、冰片、麝香、梔子等中的梔子苷、水提物、醇提物、綠原酸均有致敏作用,另因醒腦靜注射液中各原材料藥材產地的不同、提取工藝的不同,也會造成藥物成分的不均一,誘發不良反應。此外,醒腦靜注射液中的輔料聚山梨酯也可增加不良反應[17]。醒腦靜注射液與其他藥物的聯合使用更易發生不良反應,尤其是與血栓通、丹紅注射液、前列地爾注射液的聯合使用更加容易誘發過敏性休克,同時還可能誘發機體血液系統不良反應等[18]。在醒腦靜注射液中,隨著相應成分溶解和穩定性的改變,可導致溶媒的pH 值、極性、離子濃度等化學因素發生改變,從而進一步增加醒腦靜注射液的不良反應[19]。
3.2.2 人為因素
醒腦靜注射液源自安宮牛黃丸,主治邪熱內陷心包癥,因此將醒腦靜注射液應用于熱證者更為有效,而應用于非熱證者則易發生不良反應。同時,很多臨床醫生對于中藥的使用指征尚不明確,隨意擴大使用范圍,并且與其他藥物的混用也存在較多的安全隱患,導致不良反應的發生[20]。
3.2.3 患者因素
藥物不良反應的發生也存在一定個體差異,老年人機體代謝速度較慢,在使用藥物時存在一定的不良反應。同時,部分患者為過敏體質,機體內環境以及生理功能不斷減退,在使用醒腦靜注射液中容易出現不良反應[21]。
當前醒腦靜注射液藥物不良反應發生率隨聯合用藥數增加而增加,成分比較復雜,相互作用不明確,可對肝功能異?;颊叽x造成負擔,誘發藥物不良反應的發生[22]。靜脈滴注速度是醒腦靜注射液藥物不良反應的重要因素,隨著滴速增快,藥物不良反應發生呈增加趨勢。醒腦靜注射液為中醫急癥搶救藥,不可連續長期使用,應按照說明書推薦療程應用[23]。
從整體上分析,藥物不良反應發生規律常是隱含的、未知的,在臨床上發生具有不確定性。并且由于客觀因素與部分人為因素的影響,藥物不良反應較易出現漏報、虛假報告、跟風報告,缺少相關的詳細病例信息,不能得到藥物不良反應的實際發生率與發生情形。為此,生產醒腦靜注射液的廠家要積極改進生產工藝,規范生產貯存注射環節環境,提高產品質量[24]。
醒腦靜注射液的不良反應有時較危重,因此應在有搶救條件的醫療機構使用??股乇旧泶嬖谳^高的過敏風險,故在臨床使用抗生素聯合醒腦靜注射液時應慎用,使用時加強用藥監護,保證用藥安全,加大用藥間隔時間。在使用過程中單獨靜滴時不混用同一輸液器,要嚴格把握適應證、用法用量,靜滴加強觀察,對癥處理,避免配伍禁忌[25]。
現有藥物不良反應研究大多缺少對照組,影響分析可能不夠全面,只是對已發生的藥物不良反應資料進行分析。用藥前應仔細詢問過敏史,讓患者明確使用藥物治療的價值,還可提高患者的用藥依從性。此外,使用醒腦靜注射液時應進行辨證施治,嚴格按照適應證用藥,合理用藥,加強用藥監護[26]。
醒腦靜注射液能迅速通過血腦屏障直接作用于中樞神經系統,可通過多方面途徑保護腦細胞功能。但是醒腦靜注射液藥物不良反應的發生率較高,藥物不良反應多發生在用藥第24 h 內,為此要加強對醒腦靜注射液藥物不良反應的識別及救治能力,同時加強醫院藥事管理、藥學服務,以促進醒腦靜注射液的合理使用,采取有效措施降低老年患者使用中藥注射劑后不良反應的發生率。