中藥湯劑掩味技術發展現狀、存在問題及應對策略研究*

姚靜，施鈞瀚，桂新景，張璐，王艷麗，李晨旭，麻利杰，李學林，劉瑞新**

（1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000；2.呼吸疾病診療與新藥研發河南省協同創新中心，河南 鄭州450000；3.國家中醫藥管理局中醫藥科研實驗室（三級），河南 鄭州 450000；4.河南省中藥飲片臨床應用現代化工程研究中心，河南 鄭州 450000；5.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450008）

湯劑是目前我國臨床上應用最早最普遍的一種傳統劑型，是當前中醫藥臨床上最主要的用藥形式，臨床上的醫生往往能夠針對患者的病情狀況，辨證施治，隨證進行加減，并調整藥物處方，具有很好的療效和靈活性，適用范圍廣泛，體現出了中醫藥臨床治療疾病的獨特性和精髓。然而，中藥湯劑自身存在的不良口感、使用及攜帶不便等，嚴重限制了我國中藥湯劑的推廣和使用[1]。因此，改革和創新現代中藥湯劑是國家發展現代中醫藥的一個迫切需要，同時如何保持湯劑的獨特性，克服現代中藥湯劑的缺陷，遵守中藥苦味矯正原則，即不能改變藥物的藥性與功效，不影響藥物的生物利用度，不能與藥物進行反應而產生毒性，采用最簡單的矯味方法達到最佳的矯味效果等[2]，這也是藥學研究者改革現代中藥湯劑的一項必須堅持和遵守的基本原則。中藥行業現代化的研究，使傳統湯劑的改革取得了一定的改進成效，如中藥飲片單味配方顆粒、自動化煎藥機及湯藥包裝設備的出現在一定程度上改善了中藥湯劑的使用和攜帶不便等一些弊端，但是這些中藥湯劑的口感問題卻一直未得到有效地解決。本文就中藥湯劑的掩味問題進行分析研究，以期為下一步的研究工作奠定基礎。

1 中藥湯劑掩味研究的現狀和成效

1.1 當前掩味的研究熱點

通過查閱相關中外文獻，中藥掩味方面的研究熱點主要聚集在制備及成型工藝、質量標準及評價等方面[2]，其中有關中藥的苦味特性的研究文獻較多，并且大部分為清熱藥等苦味較強烈的藥物。此類苦味物質的掩味，主要是利用添加矯味劑或包合技術等。

1.2 中藥和化學藥掩味研究的不同

中藥方面主要是采用添加一些常用矯味劑達到矯味的目的，其次是在制備工藝方面利用包合技術進行不良氣味掩蓋，較少運用或研究包衣技術、粉體改性技術、微囊技術、離子交換樹脂、固體分散技術等；而西藥掩味研究相對比較成熟，一方面采用和中藥矯味一樣的添加矯味劑，另一方面因化藥成分的單一性，較好地利用包衣技術、離子交換樹脂技術、微囊微球技術等，而且科技前沿的納米技術、介孔分子篩技術也在化藥掩味方面得到研究應用。

1.3 中藥湯劑掩味研究的成效和必要性

目前，國內外研究人員在相關食品、化學制藥、中藥的固體制劑等的掩味方面已做出不少成效，但相對于中藥湯劑研究較少。長期以來，“良藥苦口利于病”已經成了激發和鼓勵患者用藥依從性的至理名言，但是在實際中，人們往往在面對中藥湯劑時，首先的反應還是因為湯劑的苦而完全忽略了湯藥的良藥之稱，而對中藥湯劑“敬而遠之”，更多地轉向于選擇藥物口感良好但在辨證治療用藥等方面可能遜于其中藥的化學藥或其他中藥劑型。因此，我國傳統中醫藥治療的優勢也正逐步地被淡化。久而久之，中醫藥治療的巨大優勢也會在無形中被慢慢淡化。由此可見，口感苦和味道不佳已經嚴重影響了中藥湯劑在我國的發展與使用，進而也就成為制約我國中醫藥事業的發展和其推廣使用之主要瓶頸。所以，在完全保留中藥湯劑的原有療效的基礎和前提下，通過先進的中藥制劑研究與生產工藝技術，采用安全、簡單和便捷的方式與途徑，改善中藥湯劑不良的口感，以達到“良藥不苦”，乃至“良藥爽口”，將會是十分必要的，這對于提高患者用藥依從性，推動國內中藥制劑現代化的發展都有著非常重大的意義與作用。目前，隨著患者不斷對中藥湯劑的口感提出新的要求，中藥湯劑的掩味技術也越來越受到重視，并且由單一掩味技術向運用多種掩味技術的趨勢發展，但其仍然有掩味技術方法受限、口感評價方面還不太完善、產業化生產困難等一系列問題，有待相關藥學工作者進一步研究。

2 中藥湯劑掩味技術存在問題和難點分析

2.1 藥物掩味的分析研究重點集中于固體制劑

藥物掩味的分析研究重點集中于口含片等固體制劑，而對于中藥湯劑掩味的分析研究相對較少?？诜辔端幬锏难谖秵栴}已經逐漸成為現代制劑學所面臨的一個重大技術挑戰，尤其對于口服液、混懸劑等液體制劑以及咀嚼片、顆粒劑等在口中或在服用前需要溶解的制劑[3]。所以，目前在國內、外的制藥和各種食品加工領域多應用各種口崩片[4]、咀嚼片[5]、分散片[6]、干混懸劑[7]等各種固體制劑和部分不同液體制劑[8]進行關于多重掩味和苦味的形成機制以及各種苦味抑制劑的技術研究[9]。這些苦味制劑所采取的技術手段除了通常采用的添加一些矯味劑、苦味消除劑的相關輔料等簡單的途徑外[10]，較多的則是直接采用薄膜包衣、包合控制技術[11]、微囊化、微球化控制技術[12]、固體分散控制技術[13]、離子交換技術[14]、制作成前體藥物以及制粒掩味技術[15]等不同途徑，這些技術方法較為適用于那些成分相對單一的諸如化學藥、口服的固體制劑等，卻并不適用于那些成分較為復雜的諸如中藥湯劑這種液體制劑的掩味。因此針對現代中藥湯劑的掩味技術研究，相關的學術文獻少之又少，只有部分的相關文獻也僅對中藥口服液這種類似于中藥傳統湯劑的劑型進行了相關掩味研究分析和報道[16]。

2.2 中藥液體制劑掩味方法單一

目前對于中藥液體制劑如合劑和口服液等的掩味手段大多還只是單純“增甜”或“加香”等一些輔助手段，使用苦味抑制劑的相對較少涉及。一般來說，掩味三部曲主要分為：抑苦、增甜和加香等。抑苦利用各種苦味抑制劑，從根本上抑制苦味感覺的形成。增甜則是指通過添加一些甜味劑等輔助材料提高食物甜度、鮮味程度等，以及通過對食物美味、好吃的感覺味覺強化或者弱化對食物惡味的感覺。加香技術也就是指加入芳香劑，通過對嗅覺的強烈影響而對不良味覺刺激進行有效弱化。這三者中抑苦為根本和關鍵，而增甜與加香輔助和強化。中藥大部分苦度相對比較高，一味簡單地依靠添加甜味劑和芳香劑并不能從根本上實現掩味的作用，還有可能導致中藥湯劑的味道更加難以被接受；另外，味蕾在甜味與苦味之間的感受區是不一樣的。目前，中藥合劑、口服液主要采用上述的加香和增甜兩種制備方法，即在藥液中加入甜蜜素、蔗糖、甜菊苷等“增甜”技術法[17]和在藥液中加入檸檬、蘋果香精、苯甲醛等其他芳香劑[18]的“加香”技術法，而很少有關于抑苦性技術方法的使用，特別是復合掩味佐劑未見報道。然而，結合各種原理的藥物掩味先進技術或者各種藥物掩味劑的聯合研究和開發應用，被認為是未來苦味藥物掩味的一個發展趨勢[19]。

2.3 缺乏掩味對中藥有效成分影響的研究

目前對中藥口服液體制劑的掩味研究報道主要集中在掩味方法以及改變中藥湯劑的應用形式方面[20]，文獻報道大多停留在單純的矯味劑的使用以及掩味方法上，而缺少對中藥湯藥有效成分影響的研究。就中藥來說，其化學成分多而復雜，不同的成分所表現出的效果味覺效應也不盡相同，特別重要的是很多味覺不佳的化學成分均為治療藥物中的活性成分，是治療疾病的物質基礎和依據。加入掩味劑后這些具有活性的藥物成分是否受到影響，所用掩味劑是否安全是中藥研究中的一個重要課題。因此，對于在中藥湯劑中加入掩味劑后的中藥藥物成分是否會受到影響而進行系統且深入地研究就顯得尤為重要。

3 中藥湯劑掩味研究的應對策略及建議

3.1 借鑒化藥、固體制劑等領域的研究成果

如前所述，國內外研究人員在保健食品、化學制藥、中藥及其固體制劑等的掩味問題方面已做出了不少出色而且有成效的探索與研究。因為中藥自身的成分復雜性，使得很多傳統藥物技術、手段都可能無法不經轉變地、或者是不加以改進就直接運用于中醫藥領域。比如，目前包合技術大多主要用作于一些固體藥物的掩味，而環糊精對包合物的高度選擇性，也決定了這種包合方式并不能直接適用于中藥復方的掩味；萬蒞等[21]制備了冬凌草甲素環糊精包合物口腔崩解片，將藥物分子嵌入羥丙基-β-CD 的內腔中形成超微粒分散物，很好地掩蓋了冬陵草甲素的苦味，對單體的掩味效果也較好。

離子交換樹脂法主要適宜于一種成分極為明確的化學藥物掩味等，而大多數中藥則無法使用單一的成分作為指標來進行掩味評價。因此，研究中需要綜合地考慮采取哪些措施和方法比較合適，還有是否需要對方法進行改進完善等問題。此外，從理論上來說，單體化合物與復方藥物在進行研究評價時并無本質上的區別，化學藥與中藥也應一樣。盡管這些研究手段不可以直接作為中藥湯劑的掩味使用，但是研究者仍然能夠借鑒其優秀的、合理之處，加以使用。

3.2 多種掩味技術的聯合

單純的在藥品中添加矯味劑的掩味制備工藝對一些苦味濃郁、水溶性也很好的藥物掩味處理效果并不是太理想，需要和其他的掩味處理技術進行聯合使用，才可以有效地提高和改善藥物的氣味和口感，這將是苦味藥物掩味的未來發展趨勢。通過兩種或更多的掩味技術聯合應用往往可以達到更好效果，尤其是針對某些藥物組成成分復雜的掩味更要通過結合多種掩味手段，形成一種或多種復合的掩味佐劑。例如，對甜味劑與芳香劑的聯合應用，采取增甜和加香技術相互配合使用的掩味技術，一般均可取得較好的掩味效果。Lawless HT 等[22]報道將氯化鈣與蔗糖和枸櫞酸或氯化鈉進行混合，這樣就能夠掩蓋氯化鈣的苦味；Hussein MM[23]使用了茴香酮和冰片作為掩味劑來掩蓋桉油的苦味，并且已申請了相關專利。和經常使用的單一矯味劑掩味的效果相比較，各種作用機理的苦味阻滯劑聯合使用，其掩味效果顯著增強。例如，在膠漿劑中加甜味劑（例如加0.02%糖精鈉）能提高膠漿劑的矯味能力；若加0.1%谷氨酸鈉（味精）時，可使苦味的滯留時間縮短[24]。通過多種抑制苦味方法的聯合，再輔以其他多種掩味方法（加香、增甜等）的使用，就可達到雖然不能完全掩蓋苦味，卻能有效地降低苦味到可接受程度上的目的，可能是目前對中藥湯劑進行掩味最可行的途徑之一。隨著苦味抑制劑的開發應用[25、26]以及不斷出現的掩味劑對中藥煎液的掩味作用的研究應用[27，28]，可以預見復合掩味技術將在研究中藥煎劑的掩味領域中起到越來越重要的作用，開發研究多種復合掩味佐劑勢在必行[29]。

3.3 考察掩味劑掩味前后藥物成分的影響

從物質的化學成分角度以臨床常用中藥湯劑為苦味藥物研究載體，考察掩味劑掩味前后藥物成分的影響，對中藥湯劑的掩味研究具有一定的意義。根據中藥湯劑的特點，其掩味必須符合以下基本條件[30]：①中藥的口嘗味改變而功能味不變；②化學性質穩定，不能和藥物發生化學反應，不能改變藥物的功能，不能增加毒副作用，而加入掩味劑的中藥湯劑成分有無變化、藥效是否受到影響仍需在試驗研究中進行驗證，驗證掩味劑的安全性（不影響原有藥效成分、不產生其他藥理活性及不良反應）及臨床服藥的高依從性。驗證研究內容應包括成分驗證、藥理驗證和臨床驗證三個部分，其中尤以成分驗證是最基礎和必要的。

中藥的主要藥物成分是中醫藥用于治療各類疾病的重要物質基礎，中藥質量的優劣以及療效高低都與藥物中所含有的化學成分數量的多少密切相關。中藥的化學組成十分的復雜，而不同作用和功效的多種中藥所組成的復方制劑它們的化學組成更為復雜。加入掩味劑的中藥湯劑藥物成分是否發生改變，藥效是否受到影響，需要在中藥的掩味研究過程中進行驗證?？疾煅谖肚昂笏幬锘瘜W成分的變化，以揭示加入掩味劑對藥物化學成分是不是有影響，進而驗證掩味劑的安全性。

前期研究中，課題組已優選出多種復合掩味佐劑，并獲得了國家發明專利[31-33]，其中有三種復合掩味劑技術已成功進行市場轉化，目前已上市銷售，取得不錯的市場反響，成功實現了掩味技術的產業化。同時，初步考察了復合掩味佐劑對藥物化學成分的影響。前期研究已經選擇了單味藥和臨床常用湯劑作為課題研究的載體并從其物質成分的角度，以HPLC 法指紋圖譜技術對其主要物質成分開展了掩味前后的指紋圖譜改變情況的研究，揭示了苦味抑制劑對單味藥水煎液的主要物質成分[34]和復方中藥湯劑[35，36]的作用和影響，為進一步深入地對復方中藥湯劑的掩味進行考察和掩味機制研究奠定了堅實的基礎。

4 小結

中藥湯劑在臨床中的有效運用和發展，將有力地促進中藥現代化的發展進程。探尋普遍適應的能將中藥湯劑的苦度降低至大家所接受的程度范圍內的掩味劑，顯得尤為重要，加入掩味劑前后藥物的安全性研究是重中之重。相信隨著苦味機制研究的不斷深入和闡明以及掩味新技術新方法的不斷開發應用以及中藥湯劑掩味研究的不斷深入發展，中藥湯劑的應用現狀一定能夠很快被改變，相信“良藥不再苦口”的目標，最終會成為現實。