難治性痛風中西醫結合治療專家共識(2023)

司可 陳穎 王顏剛

(青島大學附屬醫院內分泌與代謝性疾病科,山東 青島 266003)

痛風是一種單鈉尿酸鹽晶體(MSU)沉積導致的炎癥性關節炎疾病,通常在嘌呤代謝障礙致血尿酸濃度升高的情況下發生[1]。近年來,由于我國社會經濟的快速發展,人民生活水平及膳食結構發生了明顯的變化,導致痛風的發病率逐年增高。目前痛風已經成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病,我國痛風患者占全國人口的1%～3%[2]。痛風的主要并發癥包括代謝綜合征、肝腎功能損害及心腦血管疾病等。頑固的高尿酸血癥、頻繁的痛風發作以及合并多發痛風石是難治性痛風患者的主要臨床特征,常規方法治療難治性痛風效果不佳,患者多預后不良。長期西藥治療會產生一定的副作用,如嚴重的胃腸道反應、皮疹、超敏反應、肝腎功能損害等[3-4],使患者無法耐受或停藥,致使疾病反復發作。大量的臨床研究從中西醫結合角度對痛風的證候分類、診療流程、辨證治療等方面進行了探索,顯示中西醫結合治療痛風效果顯著[5-7],但少有系統總結。為充分發揮中西醫結合治療難治性痛風的特色與優勢,推廣中西醫結合治療難治性痛風的經驗,現特撰寫中西醫結合治療難治性痛風專家共識,以求進一步規范該病診療過程,加強標準化實踐。

1 本共識制定方法

制訂符合我國基本國情、突顯中西醫結合治療的優勢、多學科共同參與的痛風和高尿酸血癥治療循證指南,對規范中西醫防控措施、提高我國對痛風與高尿酸血癥的中醫診療規范及慢病的有效管理有著重要意義。本共識撰寫組圍繞中國痛風和高尿酸血癥管理的臨床問題,結合我國臨床實際情況,并參照近年來在臨床慢病管理中總結出的經驗,基于難治性痛風的國內外權威指南與臨床實踐[8-10],邀請多位痛風及代謝領域的專家組成難治性痛風中西醫結合治療撰寫組,采用線上和線下會議相結合的模式編寫和修改內容,制訂《難治性痛風中西醫結合治療專家共識》。撰寫組參照《證據推薦分級的評估、制訂與評價方法(GRADE)》[11],將證據根據質量分為A(高質量)、B(中等質量)、C(低質量)、D(極低質量)4個等級。見表1。

表1 GRADE證據質量分級及其定義

2 痛風的臨床表現與診斷

2.1 病因與臨床表現

2.1.1病因病機 痛風是指因血尿酸過高導致尿酸鹽晶體沉積在關節內,并引起關節內及關節周圍出現疼痛性炎癥發作的一種慢性疾病。難治性痛風多以濕熱蘊結證、寒濕痹阻證及脾虛濕阻證為主。急性期多見寒濕痹阻證、濕熱蘊結證,間歇期以脾虛濕阻證居多,慢性期則以肝腎虧虛證、痰瘀痹阻證居多。其中“痰瘀”是發病的關鍵病機(C級證據)。

2.1.2臨床表現 當痛風短時間內頻繁發作,合并多發痛風石,出現持續關節疼痛、腫脹和關節損傷,或常規降尿酸治療后患者血尿酸仍≥360 μmol/L,考慮為難治性痛風。痛風嚴重者可發生關節畸形、腎功能損害以及心腦血管不良事件。痛風隸屬中醫“痹證”“白虎歷節”等范疇,多因長期膳食不節、嗜食肥甘厚膩致脾胃受損、生濕化熱、痹阻經脈,造成氣血不足、運轉不暢而發病,以患處紅、腫、熱、痛和關節活動受限為主要癥見。研究結果表明,難治性痛風患者中醫證型的出現頻率依次分為濕熱蘊結證(74.5%)、脾虛濕阻證(7.9%)、寒濕阻絡證(6.9%)、痰瘀痹阻證(4.5%)及肝腎虧虛證(2.4%)等等[12]。

2.2 難治性痛風的診斷

2.2.1西醫診斷標準 痛風的診斷采用2015年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)及歐洲風濕病學聯盟(European League Against Rheumatism,EULAR)的分類標準[13]。難治性痛風根據2019年中國痛風指南參考已有文獻與共識建議給出定義如下(具備以下3條中至少1條)[14]:①患者經足量足療程常規降尿酸治療,血尿酸仍≥360 μmol/L;②患者接受降尿酸規范化治療后,近18個月痛風發作次數>2次;③患者存在多發性痛風石。

2.2.2中醫證候 現代醫家認為痛風急性期多屬實證,主要以濕熱內蘊、痰瘀阻絡居多;痛風慢性期和緩解期多屬虛證,主要以氣血不足、脾腎虧虛居多。依據《中醫病證診斷療效標準》[15],痛風的中醫證候分為濕熱蘊結證、瘀熱阻滯證、痰濁阻滯證和肝腎陰虛證。見表2。

表2 痛風的中醫辨證

3 治療策略及效果

3.1 中西醫結合治療痛風炎癥反應的策略及效果

針對難治性痛風急性發作期患者,可在常規西藥治療基礎上,聯合應用“桂枝芍藥知母湯”(C級證據)、“痛風定膠囊”(C級證據)治療,達到清熱解毒、利濕化濁的目的,從而減輕患者關節疼痛,降低血漿炎癥因子水平。

一項涉及828例患者包含12項中西醫結合治療痛風隨機對照臨床研究的Meta分析顯示,對照組采用西醫治療方法(秋水仙堿、布洛芬、依托考昔、塞來昔布等治療),觀察組選用中西醫結合治療方法(西藥聯合中藥經典方加減、中藥自擬方或中藥外敷),結果觀察組急性痛風性關節炎患者的血尿酸水平[(均數差(MD)=-38.25,95%CI=-57.33～-19.16]、關節疼痛評分(MD=-0.93,95%CI=-1.08～-0.78)、紅細胞沉降率(MD=-5.16,95%CI=-7.07～-3.24)以及血漿C反應蛋白(CRP)的水平(標準化均數差=-0.89,95%CI=-1.22～-0.56),與對照組相比差異有顯著性(P<0.05)[16]。該研究證明中西醫結合治療能有效改善急性痛風性關節炎患者的臨床療效。

另一文獻納入12項中西醫結合治療痛風隨機對照臨床研究(涉及1 142例患者)文獻的Meta分析顯示,與對照組(采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥等常規治療)相比,觀察組患者(在對照組基礎上加用“桂枝芍藥知母湯”干預)的炎癥指標(血漿CRP、IL-6水平)和血尿酸水平降低更為明顯[17]。

一項納入98例痛風患者的單中心研究表明,對照組患者(單用別嘌呤醇治療)與治療組患者(別嘌呤醇聯合“痛風定膠囊”治療)治療后血漿炎性因子(CRP、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α)水平均顯著低于治療前,且治療組顯著低于對照組[18]。

3.2 中西醫結合治療高尿酸血癥的策略及效果

對于難治性痛風患者,在常規抗痛風藥物治療基礎上,脾虛濕阻證可聯用“防己黃芪湯”(B級證據),痛風急性發作可聯用“加味桂枝附子湯”(C級證據)、“穿虎通痹合劑”(C級證據)、“痛風定膠囊”(C級證據)治療,均能夠降低患者血尿酸水平。

一項納入120例脾虛濕阻證患者的隨機對照研究中,對照組應用非布司他治療,治療組在非布司他治療的基礎上加用“防己黃芪湯”治療。結果顯示兩組患者治療后血尿酸水平均顯著降低,但是治療組血尿酸下降水平較對照組更為顯著,即治療組療效更佳[19]。

一項納入80例痛風患者的隨機對照研究中,對照組患者給予別嘌呤醇與碳酸氫鈉治療,中西醫結合治療組在對照組治療基礎上加用“加味桂枝附子湯”治療。結果顯示兩組患者治療2周以后血尿酸水平、紅細胞沉降率以及CRP水平均明顯降低,并且中西醫結合治療組上述指標改善情況明顯優于對照組[20]。

一項納入150例急性痛風性關節炎患者的研究中,對照組患者采用秋水仙堿和苯溴馬隆進行治療,治療組采用秋水仙堿聯合“穿虎通痹合劑”治療。結果顯示,治療組和對照組患者治療后血尿酸水平、肝腎功能等指標較治療前均顯著改善,且總復發率分別為13.33%和20.00%,不良反應發生率則分別為6.67%和26.67%,治療組遠低于對照組[21]。

一項納入100例痛風性關節炎患者的隨機對照研究結果則顯示,“痛風定膠囊”聯合苯溴馬隆治療組患者的血尿酸水平改善情況明顯優于單用苯溴馬隆組[22]。

3.3 中西醫結合治療反復發作性痛風性關節炎的策略及效果

對于反復發作性痛風性關節炎患者,在常規抗痛風藥物治療基礎上聯合應用“泄濁祛癖健脾益腎方”(C級證據)、“萆薢分清飲”(C級證據)、“化瘀泄濁方或加味防己黃芪湯”(D級證據)、“蒼龍化濁飲”(C級證據)可降低痛風發作頻率。

一項納入60例反復發作的痛風性關節炎患者的隨機對照研究中,對照組患者給予秋水仙堿及別嘌呤醇治療,中西醫結合治療組患者在上述治療的基礎上聯合“泄濁祛癖健脾益腎方”加減治療。結果顯示,中西醫結合治療組在降低患者血尿酸水平方面的效果明顯優于對照組,且半年隨訪期內中西醫結合治療組痛風復發率明顯低于對照組[23]。

一項納入96例痛風患者的研究將患者隨機分為兩組,對照組給予尼美舒利、別嘌呤醇治療4周,治療組在對照組治療的基礎上給予“加味萆薢分清飲”治療4周,治療后隨訪1年,結果表明治療組痛風復發率(13.46%)顯著低于對照組(53.33%)[24]。

一項納入73例痛風性關節炎患者的臨床研究中,治療組在西藥治療的基礎上加用了自擬“化瘀泄濁方”(土茯苓、赤芍、萆薢各20 g,銀花藤、生苡仁各30 g,車前草、防己、地龍各15 g,川牛膝10 g)或者“加味防己黃芪湯”治療1個月,治療組患者隨訪1年以上無復發率69.9%,總有效率87.7%[25]。

另一項納入70例脾虛濕阻證患者的隨機對照試驗中,對照組給予非布司他及飲食管理與生活方式干預等基礎治療,治療組在對照組治療基礎上給予“蒼龍化濁飲”口服。結果表明,治療組在治療期間痛風急性發作頻次較對照組明顯減少,疼痛緩解時間相較對照組則明顯縮短[26]。

3.4 中西醫結合治療痛風石的策略及效果

對于合并痛風石的患者,可在抗痛風藥物治療的基礎上,聯合應用“雙合湯”(C級證據)、“蒼龍化濁飲”(C級證據)治療,以軟堅散結,縮小痛風石體積并減少其數量。

一項納入48例慢性痛風石性關節炎患者的研究中,對照組患者單用非布司他治療,治療組患者使用“雙合湯”聯合非布司他治療。1年后隨訪,結果顯示兩組患者的痛風石均體積縮小、數量減少,且治療組改善情況顯著優于對照組[27]。

在上述“蒼龍化濁飲”聯合非布司他治療脾虛濕阻型痛風性關節炎緩解期患者的臨床研究中,治療組治療12周后痛風石體積減小程度也顯著高于對照組[26]。

另一項納入60例合并痛風石的慢性痛風患者的隨機對照試驗中,西藥組患者給予非布司他治療,中西醫結合組給予清熱利濕痛風方(茯苓、薏苡仁、車前草各30g,萆薢15 g,蒼術、黃柏各12 g)聯合非布司他治療。結果顯示,中西醫結合組患者治療后的痛風石最大直徑明顯小于西藥組[28]。

3.5 中西醫結合治療非甾體抗炎藥或秋水仙堿治療禁忌證患者的策略及效果

對于非甾體抗炎藥或秋水仙堿治療存在禁忌證的痛風患者,可在小劑量激素治療基礎上,聯合應用“穿虎祛痛合劑”(D級證據)治療,此法可緩解關節疼痛,改善炎癥及肝功能指標。

對1例小劑量甲潑尼龍聯合“穿虎祛痛合劑”治療非甾體抗炎藥及秋水仙堿禁忌的難治性痛風患者的研究(D級證據)顯示,患者急性痛風發作期應用非布司他、秋水仙堿治療后出現肝功能異常,停用非布司他、秋水仙堿,給予甲潑尼龍(美卓樂)早晚各1片(4 mg)聯合“穿虎祛痛合劑”(穿山龍、虎杖、忍冬藤、川芎、川牛膝、威靈仙、土茯苓、防風、甘草、薏苡仁)治療,2周后患者關節疼痛等癥狀緩解,炎癥及肝功能指標恢復正常[29]。

4 總結與展望

目前對于難治性痛風仍存在管理、認知上的缺陷,雖然國內外對痛風的研究較多,但臨床上對于難治性痛風的判斷標準和中西醫治療方案仍缺乏統一規范。本共識基于現有的指南及專家組的臨床經驗,總結和補充了難治性痛風中西醫結合治療的推薦建議和證據等級,對臨床個體化和合理化用藥具有指導意義。但目前關于難治性痛風診療研究的文獻等級偏低,需進一步開展大樣本、多中心、高質量的前瞻性隨機雙盲對照研究,以提供有力證據。

執筆專家：司可、陳穎、王顏剛

專家組成員(按姓氏漢語拼音排序):

陳穎(青島大學附屬醫院);陳詩鴻(山東大學第二醫院);陳少華(山東第一醫科大學第一附屬醫院);董慧(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院);戴建業(蘭州大學);管仁蓮(日照市人民醫院);高天舒(遼寧中醫藥大學附屬醫院);韓文霞(山東省立醫院);侯新國(山東大學齊魯醫院);黃延芹(山東中醫藥大學附屬醫院);黃雅靜(青島大學附屬醫院);荊兆海(日照市人民醫院);李榮山(山東中醫藥大學第二附屬醫院);呂文山(青島大學附屬醫院);時吉來(山東中醫藥大學附屬醫院);蘇青(上海交通大學醫學院附屬醫院);司可(青島大學附屬醫院);魏軍平(中國中醫科學院廣安門醫院);王顏剛(青島大學附屬醫院);徐云生(山東中醫藥大學第二附屬醫院);徐麗麗(青島大學附屬醫院);余江毅(江蘇省中醫院);張有濤[青島西海岸新區中醫醫院(青島市黃島區中醫醫院)]

作者聲明：所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。