COVID-19患者腦小血管病變機制研究進展

劉悅 王琳 李穎 蘭惠玞 李翠萍 楊紹楠

(1 青島大學附屬醫院神經內科,山東 青島 266100; 2 青島市中心醫院; 3 臨清市人民醫院;4 濱州醫學院煙臺附屬醫院; 5 青島大學附屬醫院重癥醫學科)

冠狀病毒是一類核糖核酸病毒,這類病毒在致病機制等方面有相似的特點,但彼此之間仍存在差異[1]。該類病毒可通過突變適應環境得以生存,因此對人類的威脅可能持續存在[2]。近幾年爆發的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)即是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引發。在結構上,SARS-CoV-2主要由核衣殼蛋白、膜蛋白、S蛋白和包膜蛋白構成[1],機體被感染后,S蛋白首先被蛋白酶分割成S1和S2兩個亞基。S1亞基的主要作用是促進病毒與受體結合,S2亞基的主要作用是使病毒RNA與細胞膜融合[3]。受體結合及膜融合是病毒感染的初始和重要步驟。

腦小血管主要包括小穿支毛細血管以及穿通和供應大腦皮質及皮質下區域的小靜脈。腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVDs)主要包括以下分型:小動脈硬化、腦淀粉樣血管病、其他遺傳性的CSVDs、炎性和免疫學介導的CSVDs、靜脈膠原病和其他CSVDs[4]。SARS-CoV-2不僅能夠攻擊呼吸系統,也會損傷神經系統,表現為癲癇發作、中風、腦病、精神錯亂等[5]。CSVDs是COVID-19損傷神經系統的表現之一[6]。既往研究發現,COVID-19患者即使康復后,神經系統疾病的發病率也會顯著升高[7]。本文探討了COVID-19患者繼發的不同類型CSVDs及SARS-CoV-2誘發CSVDs的機制,現總結報告如下。

1 COVID-19和CSVDs的關系

1.1 COVID-19和伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈疾病(CADASIL)的關系

CADASIL是由NOTCH3基因突變所致的人類單基因疾病[8],該病患者的主要特征是復發性缺血性卒中、認知障礙和情緒障礙等[9],發病機制主要是內皮功能障礙及血流動力學改變[9-10]。SARS-CoV-2病毒的感染會導致腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活及炎癥因子釋放,從而致血管內皮功能障礙,進一步導致卒中的發生[11];同時SARS-CoV-2的感染也阻礙了腦內少突膠質細胞分化,進而導致腦組織慢性脫髓鞘的發生[12];病毒感染肺組織后,還可使肺功能下降,機體缺氧,同時,CADASIL患者由于NOTCH3基因突變導致的細胞內內質網功能障礙,使細胞對缺氧特別敏感,細胞缺氧進一步促進凋亡途徑的激活[9]。研究也證明CADASIL患者缺血性中風的風險顯著增高[10]。

CRUCIANI等[10]及TRIFAN等[11]各報道了1例CADASIL患者在感染SARS-CoV-2以后出現新發卒中的情況;ZHANG等[13]以及RAJENDRAN等[14]也分別報道了1例COVID-19患者在感染SARS-CoV-2期間腦內多處出現梗死灶,結合腦磁共振圖像及臨床表現,并經基因檢測最終確診為CADASIL。針對以上報道分析,CADASIL的發病或復發可能與SARS-CoV-2感染有關。

1.2 COVID-19和腦微出血(CMBs)的關系

高血壓和腦淀粉樣血管病是CMBs最常見病因[15]。

CMBs的主要發病機制為腦內小動脈硬化導致血管壓力增高,進而導致血管內皮細胞損傷[16]。在COVID-19爆發期間,許多COVID-19患者腦部磁敏感加權成像結果發現有CMBs,同時COVID-19患者的神經病理學尸檢報告也發現,大量患者腦部有微血栓和急性出血性梗死[17]。但COVID-19對CMBs的影響目前并不明確,有如下幾種假說:①可能與低氧血癥有關[18-19]。部分COVID-19患者在發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)后行腦磁共振掃描,發現CMBs病灶,推測可能與缺氧導致的血腦屏障破壞有關[19-20]。②可能與微血管病有關[17-18]。SHOSKES等[21]報道了1例同時伴有抗心磷脂抗體陽性和紫癜性皮疹的COVID-19患者,其腦磁共振圖像提示腦部有彌漫性微出血,皮膚活檢顯示真皮血管小腔內有血栓性血管病變,這些臨床特征均提示該患者又繼發了微血管病變,可能與病毒感染誘發的一系列的炎癥反應有關。同時,在COVID-19并CMBs患者的尸檢中,也觀察到在腦血管壁內有炎癥浸潤[17]。

SABINO等[8]報道了1例SARS-CoV-2感染后同時繼發CADASIL和CMBs的患者,腦磁共振圖像顯示中央前回皮質下和半卵圓中心區域有對稱的T2高信號及小點狀出血灶。由于CADASIL與CMBs兩種疾病的發病均與缺氧有關,因此當CADASIL或CMBs患者感染SARS-CoV-2后,應需格外注意其神經系統并發癥發生情況。

1.3 COVID-19和中樞神經系統血管炎(CNSV)的關系

CNSV是累及中樞神經系統內中小型動脈的一類疾病,且病毒感染是該疾病的一大觸發機制[22]。VASCHETTO等[23]報道了1例COVID-19患者繼發CNSV的病例?；颊吒腥維ARS-CoV-2后入院,后出現ARDS,在ARDS好轉后患者仍處于昏迷狀態;行腦磁共振檢查顯示患者的頂葉、頂枕區以及腦橋水平的皮質存在一些信號限制,提示存在皮質炎癥和亞急性期缺血;行腰椎穿刺后發現腦脊液蛋白量較高,提示可能存在CNSV。大劑量激素沖擊治療后神經功能顯著恢復,支持了CNSV的診斷結果。在COVID-19流行期間,SARS-CoV-2感染后出現CNSV的病例報道很多,但均未進行腦活檢。SARS-CoV-2入侵人體后均會產生血管內皮損傷、凝血功能障礙以及過度炎癥反應等情況,這些情況均可以導致中樞神經系統的損傷。這可以用來解釋為什么COVID-19患者容易誘發CNSV。

1.4 COVID-19和血管周圍間隙(PSV)變化的關系

PSV是大腦中充滿液體的小空隙,PSV內的液體主要在人體睡眠期間被清除[24]。研究表明在感染SARS-CoV-2后,大腦中PVS的大小和數目會有所增加[25]。DEL BRUTTO等[24]的一項研究表明COVID-19幸存者大腦中PVS擴大且睡眠質量明顯惡化。這可能是由于患者睡眠時間較短導致PSV內液體無法有效清除所致。

2 SARS-CoV-2感染誘發CSVD的機制

目前,SARS-CoV-2感染誘發CSVDs的機制并不十分清楚,但RAS、炎癥、血栓形成、病毒的神經營養特性及細胞缺氧等都發揮著重要的作用。在目前的研究結果中,RAS機制占主導地位。但SARS-CoV-2感染誘發CSVDs的機制比較復雜,應該是多種機制共同作用的結果。

2.1 RAS

RAS途徑主要是指腎素刺激血管緊張素原(AGT)產生血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)途徑。血管緊張素轉化酶(ACE)催化AngⅠ產生AngⅡ,AngⅡ與血管內皮上相關受體(如AngⅡ 1型受體)結合可致血管收縮[26-27]。病毒進入呼吸道后,SARS-CoV-2的受體結合結構域靶向與肺泡2型上皮細胞內的ACE2結合并不斷進行增殖[28]。該靶向過程可以誘發炎癥因子、黏附分子的釋放,進而導致內皮功能障礙以及凝血級聯反應[1]。ACE2可將AngⅡ分解成Ang1-7。由于SARS-CoV-2中的受體結合結構域與ACE2結合,細胞中ACE2的表達顯著下調,導致Ang1-7水平下調,在ACE的作用下反而生成更多的AngⅡ[27]。上述過程可以導致患者血壓升高,增加急性腦出血的風險。同時,AngⅡ水平升高可促進神經細胞凋亡,致神經退行性病變[1]。Ang1-7在大腦局部發揮抗炎、抗氧化和血管舒張作用。隨著Ang1-7水平的下調,上述作用也隨之減弱。ACE2可以減少血小板聚集和NO釋放,發揮顯著的抗血栓作用。隨著ACE2的減少,抗血栓作用也隨之下降,進而導致凝血級聯反應的發生[27]。在COVID-19患者中,RAS失衡是誘發血管病變的重要機制。RAS途徑流程圖詳見圖1。

圖1 RAS系統功能流程圖

ACE2受體也在腎臟、心臟、腦及腸道等多部位表達[7]。SARS-CoV-2與腦血管內皮細胞相互作用破壞血腦屏障,血腦屏障破壞可以增加CSVDs的發生風險[1]。另外,SARS-CoV-2還可以經血行途徑到達大腦,進入血液循環后活化炎性細胞、釋放炎癥因子導致血管內皮功能障礙[29]。SARS-CoV-2也可導致心肌細胞損傷,導致心律失常、心力衰竭和心內血栓形成[30-31]。隨后的低灌注限制了腦內血液供應,引發腦部缺血[12]。心律失常會導致血源性血栓形成,進而導致腦栓塞的發生。

2.2 炎癥和血栓形成

SARS-CoV-2進入人體會使循環細胞(巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞和血小板)活化并釋放炎癥因子(如IL-1、IL-6)及黏附分子(如VCAM-1、ICAM-1)[31]。其中IL-1可以引發發熱、全身性炎癥反應和組織破壞[1];IL-6與受體結合,可增加黏附分子的表達,促進炎癥細胞積累使炎癥因子持續釋放[32]。內皮細胞的損傷及炎癥因子釋放均會導致活性氧的產生[33]?；钚匝醯募せ顚е履X血管內皮功能障礙及斑塊進展,形成正反饋循環[34]。血小板活化可以聚集大量的炎癥細胞,導致腦內微血栓形成[30]。在這種高炎癥狀態下,局部激活的血小板誘導中性粒細胞胞外陷阱的釋放,進而激活外部凝血級聯反應,導致凝血酶形成[27]。中性粒細胞胞外陷阱誘導促凝反應,并在引發動脈和靜脈血栓形成中起關鍵作用。

外來病毒的入侵通常伴隨著凝血功能的激活,這一定程度上有助于局部感染的控制。但過度和廣泛的凝血功能激活可導致彌散性血管內凝血[35]。在SARS-CoV-2感染的背景下,血液內IL-6以及內皮細胞的激活可以促進組織因子(TF)的表達[36]。TF是病毒感染中凝血激活的關鍵介質[35]。在TF誘導的外源性凝血途徑中,TF與因子Ⅶa結合形成TF-Ⅶa復合酶,該酶通過激活Ⅸ和Ⅹ因子來啟動血液凝固。隨后活化的Ⅹ因子被組裝成凝血酶原酶,將凝血酶原轉化為凝血酶,凝血酶激活纖維蛋白原,最終產生纖維蛋白凝塊[36]。此外,病毒衍生的多磷酸鹽可能會在凝血途徑中誘導因子Ⅻ的活化,從而放大下游凝血級聯反應的內在途徑[1]。凝血級聯反應流程圖見圖2。

腦內皮細胞的破壞、細胞因子及炎癥細胞的激活以及凝血級聯反應的發生,這三者之間相互促進,形成正反饋循環,最終導致腦內血栓的形成,引發缺血性腦卒中。但是倘若凝血級聯反應過度激活,則會發生凝血功能障礙,造成多器官出血的發生。

2.3 病毒的神經營養特性

通過對確診為病毒性腦炎的COVID-19患者腦脊液進行基因測序證實了腦脊液中存在著SARS-CoV-2[37],表明SARS-CoV-2可以直接入侵神經系統。SARS-CoV-2還可通過嗅神經、腸神經元的逆行軸突[12]、脈管系統、淋巴系統[37]等不同途徑進入中樞神經系統,從而引發神經細胞的后續免疫反應。COVID-19患者嗅覺味覺的喪失就是由于病毒逆行感染導致的。

2.4 缺氧

SARS-CoV-2通過使肺泡塌陷及破壞肺泡與毛細血管之間的上皮-內皮細胞屏障導致機體缺氧。對COVID-19死亡患者的尸檢發現,肺的微血管內有血栓形成,這進一步加重患者缺氧[35]。缺氧使會酸性物質積累,從而導致腦血流量降低,嚴重的缺氧還會導致腦實質結構和功能的破壞[1]。SARS-CoV-2直接或間接感染肺泡、心臟、平滑肌及神經元等的機制詳見圖3。

圖3 SARS-CoV-2直接或間接感染肺泡、心臟、平滑肌及神經元等的機制示意圖

3 結論

SARS-CoV-2對腦小血管有著不可逆的影響,及時發現SARS-CoV-2對腦小血管的影響并積極預防與處理是神經內科醫生應持續關注的問題。對患COVID-19且合并神經系統癥狀的患者,應行腦磁共振等相關檢查,并盡早用藥以控制病情進展,以減少不良預后的發生。

作者聲明：劉悅、李穎、蘭惠玞、李翠萍、楊紹楠參與了研究設計;劉悅、王琳參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。