人工智能對使用呋塞米的住院患者發生急性腎損傷及死亡風險的個性化預測價值

崔連順 徐翎鈺 李天陽 管陳 楊成宇 張凝馨 宋卓 徐巖

(1 青島大學附屬醫院腎病科,山東 青島 266003; 2 青島大學第一臨床醫學院; 3 東營市人民醫院腎內科)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一種常見的臨床綜合征,以患者短時間內血肌酐(SCr)突然升高、尿量減少為特征,常伴有多種并發癥[1-2]。住院患者AKI的患病率為10%～15%,其中危重患者達30%～60%,病死率高達50%[3-4]。而通過擴容增加腎臟血流灌注是改善患者AKI的主要手段[5]。呋塞米是治療充血性心力衰竭和水腫最常用的利尿藥之一,AKI患者體內的水電解質紊亂難以糾正,通常會使用大劑量呋塞米增加尿量,逆轉腎損傷[6-7]。目前呋塞米與AKI之間的關系仍未完全闡明,研究發現預防性使用呋塞米反而會導致AKI發生。早期識別使用呋塞米后發生AKI的風險因素并評估預后,對于指導呋塞米的臨床用藥具有重要意義。

機器學習(ML)是人工智能(AI)領域的重要分支,對大樣本及高維數據分析極具優勢,經常被用于疾病預測、預后分析等醫療工作。本研究基于多種ML算法構建使用呋塞米的住院患者繼發AKI及死亡風險的預測模型,并對最優模型預測效能進行全面評估。通過多種SHAP圖在總人群及患者個體層面對概率決策過程進行解析,以實現對患者的個體化預測。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究,選取2017年10月—2020年10月我院使用呋塞米的住院患者共計18 998例?；颊呒{入標準為:①住院期間使用呋塞米(以入院為起始時間,至末次SCr檢測時間為止使用過呋塞米,平均劑量>40 mg/d[8])且病歷資料完整者;②使用呋塞米后SCr檢測≥2次者?；颊吲懦龢藴?①年齡<18歲者;②入院診斷為AKI,或在入院第1天SCr改變≥26.5 μmol/L者;③兩次SCr檢測間隔時間>7 d者;④患有終末期腎病、進行血液透析或腎臟移植者;⑤住院時間<24 h者。

根據文獻數據及臨床經驗[9-10],將包括人口信息學特征(如年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質量指數)、實驗室指標(如血常規、肝腎功能等)、合并癥(如糖尿病、高血壓、冠心病等)、合并用藥(如腎毒性抗生素、非甾體類抗炎藥、質子泵抑制劑、降壓藥、調脂藥等)等200余個臨床指標納入本研究的資料收集范圍,通過正則表達式提取住院電子病歷中患者的上述信息,并基于2012年全球腎病改善(KDIGO)標準[11]對所有患者進行AKI診斷及分期。

1.2 模型的選擇、構建與解析

將納入的病例以76.5∶8.5∶15.0的比例隨機分為訓練集、驗證集與測試集。訓練集與驗證集用于建立與優化模型,使用10折交叉驗證與網格搜索確定模型最優參數并防止過度擬合,測試集用于測試模型預測效能。使用輕量梯度提升機(LightGBM)、梯度提升機(GBM)、樸素貝葉斯(NB)分類器、隨機森林(RF)、K最近鄰(KNN)、支持向量機(SVM)和邏輯回歸(LR)等多種ML模型,預測使用呋塞米的住院患者發生AKI及死亡風險,并通過比較曲線下面積(AUC)、精確率、召回率、準確度、F1分數、Brier分數和馬修斯相關系數選擇最優模型用于后續分析。由于ML模型的“黑匣子”效應,其中的運算過程往往難以展現,使預測結果的可信度受到質疑。本研究使用SHAP條形圖、摘要圖、力圖及決策圖在總人群及患者個體層面對最優預測模型中的特征進行可視化分析。

1.3 統計學分析

使用Python語言(3.9.13)以及Visual Studio Code(1.81.1)集成開發環境進行數據分析。分類變量以例(率)表示,比較采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。繪制受試者工作特征(ROC)曲線并計算AUC,通過決策曲線分析(DCA)、精確率、召回率、F1分數、Brier分數和馬修斯相關系數等指標評價模型效能。

2 結 果

2.1 發生與未發生AKI的使用呋塞米患者病死率比較

本研究納入患者18 998例,其中發生AKI患者4 803例,非AKI患者14 195例,AKI發生率為25.28%,AKI的1、2、3期發生率分別為22.58%、2.01%、0.70%。全部患者中,AKI死亡患者共502例(病死率10.5%),非AKI死亡患者共306例(病死率2.2%),兩者差異有顯著性(χ2=606.542,P<0.05)。

2.2 使用呋塞米患者AKI發生及死亡風險預測模型的評估

排除患者缺失值≥15%[12]的臨床指標后,最終有175個指標納入構建的預測模型?；诰W格搜索確定模型超參數,并通過輸出AUC值等確定最優模型。ROC曲線顯示,訓練集及驗證集的8種ML模型中LightGBM模型區分度最好(圖1),LightGBM模型預測AKI發生風險的AUC、精確率、召回率、準確度、F1分數、Brier分數和馬修斯相關系數分別為0.814、0.677、0.358、0.800、0.468、0.139和0.387,LightGBM模型預測死亡風險的AUC、精確率、召回率、準確度、F1分數、Brier分數和馬修斯相關系數則分別為0.949、0.720、0.261、0.959、0.383、0.031和0.418。對LightGBM模型測試集數據進行進一步分析顯示,AKI發生及死亡風險預測的AUC分別為0.803(95%CI=0.793～0.813)以及0.921(95%CI=0.917～0.926),結合ROC及DCA曲線分析,該模型預測AKI發生與死亡風險均具有較好的校準度和臨床實用性(圖2)。

a:患者AKI發生風險的ROC曲線,b:患者死亡風險的ROC曲線

a:患者AKI發生風險的ROC曲線,b:患者AKI發生風險的DCA曲線,c:患者死亡風險的ROC曲線,b:患者死亡風險的DCA曲線

2.3 LightGBM預測模型的可視化分析

為明確使用呋塞米的住院患者AKI發生與死亡風險的關鍵指標,我們使用SHAP法對預測模型中的指標進行了重要性排序及可視化分析。SHAP條形圖及摘要圖顯示,使用呋塞米后患者的血肌酐、血清胱抑素C、尿微量白蛋白/肌酐比值、聯合使用腎上腺素及聯合使用肝素是影響AKI發生的5個最主要因素(圖3a、b);使用呋塞米后的24 h尿蛋白定量、血漿凝血酶原時間國際標準化比值、血漿血小板計數、聯合應用腎上腺素及住院期間發生AKI是導致使用呋塞米患者死亡的5個最主要因素(圖3c、d)。在SHAP力圖中,箭頭的長度對應于特征的相關SHAP值,箭頭越長表示特征值的重要性越大(圖4);在SHAP決策圖中線的上下軌跡反映了相應特征對模型輸出的影響(圖5)。SHAP力圖與決策圖顯示了具有相似AKI發生或死亡概率的使用呋塞米的住院患者具體的決策過程。

a:模型預測患者AKI發生風險的SHAP條形圖,b:模型預測患者AKI發生風險的SHAP摘要圖,c:模型預測患者死亡風險的SHAP條形圖,d:模型預測患者死亡風險的SHAP摘要圖

a、b:AKI風險相似的2例患者LightGBM預測模型的SHAP決策圖,c、d:死亡風險相似的2例患者LightGBM預測模型的SHAP決策圖

3 討 論

AKI是一種以短時間患者SCr突然升高及尿量減少為特征的臨床常見的綜合征,目前呋塞米的使用與AKI發生的關聯存在爭議[13-14,11]。既往研究表明呋塞米在成年患者的AKI預防和治療方面無明顯臨床優勢,呋塞米治療可能會延長住院時間,對ICU住院患者不利[15-16]。有研究顯示,呋塞米的平均使用劑量高于40 mg/d即可能顯著增加患者發生AKI風險[8]。我們的前期研究也發現,住院患者AKI的發生與呋塞米的使用密切相關[17]。本研究中呋塞米相關AKI總體發病率高達25.28%,與前期HO等[18]報道的21.62%的結果相近,如此高的發生率可能與呋塞米的長期、大劑量使用有關[8]。此外本研究發現,使用呋塞米的AKI患者病死率顯著高于未發生AKI患者,因此呋塞米相關AKI患者帶來的死亡風險不應被忽視。

為精準預測使用呋塞米的住院患者發生AKI的風險因素,本研究使用LightGBM等8種機器學習方法,對18 998例使用呋塞米的住院患者進行AKI發生及預后分析,并獲得了影響AKI發生和全因死亡的主要因素,提示在呋塞米使用時密切關注患者腎功能,有助于早期識別使用呋塞米后易發生AKI及預后不良的患者。ML預測模型是指利用機器學習的方法對現有數據進行分析和建模,從而預測某指標未來趨勢及結果,該方法在醫學領域已得到廣泛應用[19]。LightGBM模型在平衡相對簡單的模型結構、變量選擇以及對結果進行通俗解釋方面具有創新性,其通過使用非線性交互作用模型,可以靈活預測涵蓋大量患者、多種診斷和合并癥的結果[20]。通過ML的方法,本研究構建了使用呋塞米的住院患者AKI發生及死亡風險因素的預測模型,其中LightGBM模型在AKI診斷及死亡風險的預測方面均表現出優越的性能,預測概率高達0.814和0.949,結合ROC及DCA決策曲線評估,該模型具備良好的預測能力和臨床適用性。

對結果缺少解釋是目前常規使用的風險預測模型(如LR模型等)普遍存在的不足之處,也是此類模型難以進行臨床推廣的重要原因之一。本研究使用SHAP值對預測AKI診斷及死亡風險的主要指標進行可視化分析,并將其進行重要性排序,發現使用呋塞米后的血肌酐、血清胱抑素C、尿微量白蛋白/肌酐比值、聯合使用腎上腺素及聯合使用肝素是影響AKI發生的5個最重要因素;而使用呋塞米后24 h尿蛋白定量、血漿凝血酶原時間國際標準化比值、血漿血小板計數、聯合應用腎上腺素及住院期間發生AKI是導致使用呋塞米患者死亡的5個最重要因素。最新研究顯示,血清胱抑素C是評估腎小球濾過率的理想指標[21]。本研究結果亦提示,血清胱抑素C對于使用呋塞米患者的AKI發生風險預測貢獻度僅次于SCr。已有研究證實,急性主動脈夾層患者的凝血功能障礙的存在與AKI發生風險增加相關,凝血功能障礙的嚴重程度則與AKI發生率呈正相關[22]。本研究中,凝血相關指標同樣是使用呋塞米患者AKI發生及全因死亡風險的主要預測指標,這可能與腎臟血流豐富,對血流動力學變化敏感有關,該結論也提示臨床使用呋塞米患者應關注凝血功能與腎功能之間關系。

本研究存在一定不足之處。首先,這是一項單中心研究。其次,AKI是一種非常復雜且難以預測的疾病,盡管我們收集了患者近乎所有指標,并使用了合理的統計方法來消除偏差,但仍可能存在被忽略的導致AKI發生的潛在因素。另外,本研究未區分AKI的病因及使用呋塞米的原因,并納入了液體潴留的患者,因此使結果產生的偏差需要進一步的研究來糾正。

本研究為呋塞米的臨床應用提供了必要證據,提示在呋塞米使用時應密切關注患者腎功能的變化,此有助于早期識別使用呋塞米后易發生AKI患者及預后不良患者。未來可以進一步搭建在線預測網站進行呋塞米使用患者的實時AKI發生與死亡風險的預測,實現該模型的臨床轉化與推廣應用。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL25838)。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫學研究國際倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：崔連順、徐翎鈺、李天陽、管陳、徐巖參與了研究設計;崔連順、徐翎鈺、管陳、楊成宇、張凝馨、宋卓、徐巖參與了論文的寫作以及修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在相關利益沖突。