青中年高級別B細胞淋巴瘤患者27例臨床分析

王媛 呂桂陽 趙鵬 王玲

(1 青島大學醫學部,山東 青島 266071; 2 青島市中心醫院血液科; 3 青島市中心醫院生物治療中心)

高級別B細胞淋巴瘤(HGBL)是2016年世界衛生組織(WHO)淋巴瘤分類中被重新定義的一類強侵襲性腫瘤[1-2]。該類別取消了2008年WHO淋巴瘤分類當中的“形態學介于彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(BL)之間不能分類的B細胞淋巴瘤”的暫定分類,將這一類病例重新命名為“HGBL”,該病患者大多數以明顯的基因重排為特征——伴有MYC、BCL2和(或)BCL6基因重排,被稱為雙重/三重打擊淋巴瘤(HGBL-DT);還有一個子集則不具有這些基因重排的高級形態特征,被稱為HGBL非特指型(HGBL-NOS)[1,3]。與大多數B細胞淋巴瘤相比,HGBL患者預后較差[2]。迄今為止,由于這類疾病的罕見性,有關最佳治療方案的證據仍然有限[4]。HGBL好發于成年人,中位發病年齡為60歲左右[2-3]。值得注意的是,HGBL在年齡小于60歲人群中的發病率呈逐年上升趨勢[2-3]。本研究對2016-2022年青島市中心醫院與青島大學附屬醫院收治的27例青中年HGBL患者的臨床資料進行回顧性分析,探討青中年HGBL患者的發病特點,旨在提高HGBL患者的早期發現率、診斷陽性率,并優化HGBL治療策略?，F將研究結果報告如下。

1 資料與方法

收集青島市中心醫院與青島大學附屬醫院于2016—2022年收治的27例青中年HGBL患者的臨床資料?；颊呒{入標準:①根據2016版WHO淋巴組織腫瘤分型標準,經過FISH檢測及病理檢查明確診斷為HGBL患者,而且既往未進行任何治療;②所有納入的患者的年齡均小于60歲;③原發性HGBL,排除嚴重免疫缺陷、合并其他腫瘤的患者;④所有納入患者初治均接受化療為主的方案3周期及以上;⑤所有的患者均具備完整的臨床病理學資料。所有納入患者均在確診后接受治療,初治方案包括了R-CHOP/EPOCH方案及高強度化療方案(包括DA-EPOCH-R、R-HyperCVAD/MA方案)。部分在初治未獲得完全緩解(CR)或治療后復發的患者,換用其他二線治療方案或輔助放療。2例經治療達到CR的患者接受自體造血干細胞移植。

收集患者的性別、年齡、臨床分期、年齡調整的國際預后指數(aaIPI)評分、治療前的乳酸脫氫酶(LDH)和血清β2微球蛋白(β2-MG)水平、Ki-67表達情況、美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分、有無B癥狀、細胞起源、是否為雙表達淋巴瘤(DEL)、結外器官累及數量、有無骨髓累及、有無中樞受累、治療方案、療效、疾病無進展生存期(PFS)以及總生存期(OS)等的資料。根據Lugano評效標準進行近期療效評價,分為CR、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及疾病進展(PD)?？傆行?ORR)為CR+PR。按照Ann Arbor分期標準進行臨床分期。DEL定義為通過免疫組織化學檢測腫瘤組織中MYC蛋白表達率≥40%和Bcl-2蛋白表達率≥50%。細胞起源根據Hans免疫分型標準分為生發中心來源的淋巴瘤(GCB)以及非生發中心來源的淋巴瘤(non-GCB)。OS定義為從確診時間至因任何原因死亡的時間或截至末次隨訪時間。PFS定義為從接受治療開始,至觀察到PD、復發、發生因任何病因死亡或截至末次隨訪的時間。兩者均以月為單位。所有病例的隨訪均采用查閱醫院電子病歷系統和電話隨訪的形式,隨訪截至2022年8月31日,中位隨訪時間為49(5～75)個月。

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。采用Fisher精確概率法比較不同組別構成比的差異,組間近期療效比較采用秩和檢驗。采用Log-rank檢驗比較不同組間累計生存率差異。檢驗水準設為雙側α=0.05,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征分析

本研究納入的27例HGBL患者中,HGBL-NOS患者15例,HGBL-DT患者12例,中位年齡為51(33～58)歲。首發癥狀多為不明原因的發熱、無痛性淋巴結腫大、體質量下降、腹痛和腹脹。常見的結外侵犯部位包括消化道、骨骼、肌肉、乳腺、肝臟、骨髓、中樞神經系統等。相較于HGBL-NOS,Ann Arbor分期晚、aaIPI評分高、結外受侵器官多、骨髓累及在HGBL-DT患者中更常見,差異具有統計學意義(P<0.05);HGBL-NOS患者的性別、有無B癥狀、細胞起源、Ki-67表達情況、ECOG評分、是否為DEL、治療前的血清LDH與β2-MG水平等與HGBL-DT患者相比較,差異均無顯著統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 HGBL-NOS與HGBL-DT患者一般資料比較(例)

2.2 近期療效分析

27例HGBL患者確診以后均接受了化療,12例HGBL-DT患者的療效評價為CR 3例,PR 1例,SD 4例,PD 4例,ORR為33.3%;15例HGBL-NOS患者療效評價為CR 7例,PR 5例,SD 2例,PD 1例,ORR為80.0%。經比較HGBL-NOS患者的ORR明顯優于HGBL-DT患者,差異具有統計學意義(P<0.05)。

在12例HGBL-DT患者中,共有5例接受R-CHOP/EPOCH方案治療,療效評價為SD 3例,PD 2例,ORR為0;7例接受高強度化療方案治療,療效評價為CR 3例,PR 1例,SD 1例,PD 2例,ORR為57.1%。高強度化療患者的ORR與R-CHOP/EPOCH患者比較,差異無顯著性(P>0.05)。

在6例早期HGBL-NOS患者當中,接受R-CHOP/EPOCH方案治療者3例,接受高強度化療方案治療者3例,療效達緩解(CR+PR)。在9例晚期HGBL-NOS患者中,接受R-CHOP/EPOCH方案治療者8例,5例療效達到緩解(CR+PR);接受高強度化療方案治療者1例,療效達到CR且持續隨訪中。

2.3 遠期療效分析

HGBL-DT患者的中位PFS為5(3～47)個月,中位OS為11(7～48)個月。HGBL-NOS患者的中位PFS為18(5～75)個月,中位OS則為25(11～75)個月。截至隨訪結束時,存活6例,死亡20例,失訪1例。1例HGBL-R患者和1例HGBL-NOS患者經化療達到CR后聯合自體造血干細胞移植,截至隨訪結束后HGBL-NOS患者未復發且存活,HGBL-DT患者失訪。12例HGBL-DT患者PFS、OS較15例HGBL-NOS患者延長,差異具有統計學意義(x2=4.487、4.900,P<0.05)。

在HGBL-DT患者中,R-CHOP/EPOCH治療患者的中位PFS、OS分別為5、9個月,高強度化療患者的中位PFS、OS分別為10、19個月,兩組患者PFS、OS比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

侵襲性B細胞淋巴瘤是惡性淋巴瘤的常見分型,這一類別中的大多數腫瘤是DLBCL,但由于發現某些腫瘤的形態學具有BL和DLBCL的中間特征以及認識到MYC、BCL2和BCL6基因重排的重要性,WHO淋巴瘤分類在侵襲性B細胞淋巴瘤中引入了一個新的分類,這個分類被命名為HGBL,包括HGBL-DT和HGBL-NOS[5-6]。

HGBL-DT為伴有MYC、BCL2和(或)BCL6基因重排的HGBL,既往多項對全年齡段人群的研究分析顯示,多數患者Ann-Abor分期為晚期、行為狀態差(ECOG≥2分)、國際預后指數評分(IPI)處于中高水平,大約一半的患者有2個或2個以上的結外受累部位,且幾乎任何器官都可累及,其中骨髓、顱腦和胃腸道受累最常見,預后多不佳[3]。相較于HGBL-NOS,HGBL-DT具有高度侵襲性的臨床過程,化療無效,且早期易復發[7-8]。在本研究中的27例青中年HGBL患者當中,Ann Arbor分期晚、aaIPI評分高、結外受侵器官多、骨髓受累在HGBL-DT患者中更常見。且其ORR、PFS以及OS均低于或短于HGBL-NOS患者。在本研究當中,青中年患者HGBL-DT所表現出的強侵襲性臨床特點與國內外對全年齡段HGBL-DT患者的研究結果基本一致。

HGBL-DT的最佳治療方案尚在探索當中,國內外多項研究表明HGBL-DT患者接受常規的R-CHOP/EPOCH方案治療在很大程度上不能令人滿意,而高強度化療方案相比R-CHOP/EPOCH方案可顯著降低HGBL-DT患者的進展風險[5,7]。一項對129例HGBL-DT患者的回顧性研究顯示,接受R-CHOP/EPOCH方案治療的患者ORR明顯低于高強度化療方案的患者;與接受R-CHOP/EPOCH方案治療的患者相比,接受高強度化療方案治療的患者的PFS顯著延長[9]。一項針對311例HGBL-DT患者的多中心研究發現,與高強度化療方案相比,接受R-CHOP/EPOCH方案治療患者的ORR較低,患者的中位PFS也更短[10]。不過,由于劑量調整后的高強度化療方案引起的毒性反應頻發,導致與治療不良反應有關病死率增高,因此,許多年齡大于60歲的老年患者不推薦選擇高強度化療方案[11]。在本研究中,青中年HGBL-DT患者中接受R-CHOP/EPOCH方案治療者與接受高強度化療方案治療者均未發生與治療不良反應有關的死亡。但進一步分析發現兩組患者ORR、PFS、OS比較均無統計學意義(P>0.05),考慮到本研究樣本量的局限性,仍需納入更多病例進一步探索。

HGBL-NOS具有介于BL和DLBCL之間的細胞形態特征,不伴有MYC、BCL2和(或)BCL6基因重排[12]。對于HGBL-NOS,國際上亦無統一的標準治療方案,哪種方案最適合HGBL-NOS患者仍有待探討[11,13]。值得注意的是,近期有研究表明,早期HGBL-NOS患者接受CHOP樣方案和高強度化療方案間的生存率沒有差異,相較于高強度化療方案帶來的副反應,選擇CHOP樣方案進行治療更為合適;而晚期 HGBL-NOS患者,通常表現為強侵襲性、播散性和多個結外器官受累,年齡小于60歲的患者選擇高強度化療方案可能更為合適[11]。本研究的早期HGBL-NOS患者中,接受R-CHOP/EPOCH方案治療者和接受高強度化療方案治療者的療效均達到緩解。在晚期HGBL-NOS患者中,接受R-CHOP/EPOCH方案治療的部分患者療效達到緩解;接受高強度化療方案治療者有1例,療效達到CR且持續隨訪中。由于本研究樣本量較小未能進行統計學處理,因此,不同分期患者采用不同治療方案的臨床影響仍需擴大樣本量進行更細分層的研究。

目前,對于HGBL患者是否需要造血干細胞移植尚無一致的國際共識[14-15]。本研究27例青中年患者中2例接受自體造血干細胞移植,其中1例失訪,1例截止至隨訪結束仍存活并且未復發,PFS為48個月,OS為50個月。鑒于目前病例數較少,造血干細胞移植是否能改善預后仍需進一步擴大樣本量驗證。

綜上所述,本研究結果顯示,青中年HGBL-DT患者較HGBL-NOS患者腫瘤侵襲性更強、預后更差。高強度化療方案對于HGBL-DT患者可能有更好的療效,青中年HGBL-DT患者應首選高強度化療方案。至于HGBL-NOS患者是否需要根據分期確定治療方案,由于本研究受限于樣本量和回顧性分析的局限性,后續需擴大樣本量及開展前瞻性研究來進一步明確。

作者聲明：王媛、王玲參與了研究設計;王媛、呂桂陽、趙鵬、王玲參與了論文的寫作與修改。所有作者均閱讀并同意該論文,且聲明不存在利益沖突。