橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減退患者血清中TRAb、TSAb和TSBAb的表達及其意義

薛羽 賈真妍 杜云賽 公倩 杜文華 高冠起

(青島大學第十一臨床醫學院,臨沂市人民醫院內分泌科,山東 臨沂 276003)

橋本甲狀腺炎(HT)好發于30～50歲女性,可引起甲狀腺腫大和甲狀腺功能減退(甲減),并對全身多個臟器、組織產生危害,屬于自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的范疇。其發病與甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的產生有關,其中TRAb又可細分為甲狀腺刺激性抗體(TSAb)和甲狀腺刺激阻斷性抗體(TSBAb)。研究證明TRAb可直接參與AITD的發生[1],對GRAVES病(GD)的致病作用已經得到證實,但對HT的致病作用仍存在爭議。本研究通過檢測HT甲減患者血清中TRAb、TSAb以及TSBAb的表達情況,探討TRAb、TSAb和TSBAb在HT甲減發生發展中的意義。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

以2018年10月—2019年10月在臨沂市人民醫院確診的133例HT甲減患者為HT甲減組,男12例,女121例,年齡(37.97±11.31)歲。納入標準:患者符合HT合并甲減的診斷標準[2]。排除標準:其他甲狀腺疾病,如GD、亞急性甲狀腺炎、高功能腺瘤、甲狀腺癌等;繼發性甲減等。選取同期于我院體檢的125例健康者作為對照組,男54例,女71例,年齡(40.62±11.47)歲。納入標準:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)均在參考范圍內,超聲提示甲狀腺無異常。排除標準:GD患者、甲狀腺腫瘤患者、甲狀腺功能正常的HT患者及伴有自身免疫性疾病、嚴重的急慢性疾病患者。兩組年齡比較差異無顯著意義(P>0.05)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 HT甲減組與對照組血清中相關指標比較

與對照組比較,HT甲減組血清中TRAb、TSH表達水平明顯升高,血清中FT4表達水平降低,差異均具有統計學意義(Z=-5.434～-2.270,P<0.05)。兩組血清中FT3水平比較差異無顯著意義(P>0.05)。見表1。

表1 HT甲減組與對照組血清中相關檢測指標比較[M(P25,P75)]

2.2 A、B、C組血清中TRAb、TSAb、TSBAb表達情況比較

與A組比較,B組血清中TRAb、TSBAb表達水平和TSBAb陽性表達率升高(Z=6.228,F=17.985,t=7.767,χ2=15.273,P<0.05);與C組比較,B組血清中TRAb、TSBAb表達水平和TSAb、TSBAb陽性表達率均升高(Z=5.732,F=17.985,t=7.056,χ2=62.115、52.000,P<0.05);A、B、C組血清中TSAb水平比較差異均無顯著統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 A、B、C組血清中TRAb、TSAb、TSBAb表達情況比較

2.3 HT甲減患者血清中TSAb、TSBAb表達水平與各指標的相關性分析

Pearson相關分析結果顯示,HT甲減患者血清中TSAb水平與血清中FT3、FT4、TSH、TRAb以及TSBAb水平均無相關性(P>0.05);血清中TSBAb水平與TRAb水平呈正相關性(r=0.756,P<0.05),與血清中FT3、FT4、TSH、TSAb水平均無相關性(P>0.05)。

3 討 論

TRAb根據功能不同分為TSAb和TSBAb[4]。TSAb與TSHR結合后促進甲狀腺素合成,引起甲狀腺功能亢進(甲亢),是GD的致病性抗體[5];TSBAb阻斷TSH與TSHR的結合,引起甲減,是HT發生甲減的致病抗體[6-7]。

部分HT甲減患者血清中可以檢測到低水平的TRAb[8-9],為分析TRAb的致病意義,許多學者進一步檢測TSAb、TSBAb的表達。VITTI等[10]采用rhTSHR-CHO細胞生物法檢測到23%的HT甲減患者血清中TSBAb表達陽性。周靜[11]采用TRAb-C ELISA法檢測到77.78%的HT甲減患者血清中TSBAb陽性。造成檢測差異的原因可能與甲狀腺功能、治療情況、檢測方法等有關[12-15]。本研究結果顯示,血清中TRAb陽性的HT甲減患者血清中TSBAb的陽性表達率和表達水平更高,推測TSBAb參與了TRAb陽性HT甲減的發病過程。

TSAb和TSBAb可共存于同一患者體內,兩者互相拮抗,最終甲狀腺功能取決于抗體之間的量及與TSHR的親和力[16-17]。本次研究中,有2例患者血清中TSAb和TSBAb雙陽性,但TSAb升高幅度遠小于TSBAb,推測TSBAb的作用強于TSAb。TSAb和TSBAb可相互轉化,這種轉化往往伴隨甲狀腺功能的變化[18],由TSBAb引起的甲減可以發展為TSAb為主的甲亢,由TSAb為主的甲亢也可發展為TSBAb為主的甲減[19-20]。FURQAN等[21]報道了1例HT甲減患者經過5年L-T4治療以后,轉變為GD甲亢并伴血清中TRAb水平的升高。TAKASU等[8]長達10年的隨訪發現,34例以TSBAb為主的甲減患者有2例發展為TSAb為主的甲亢,98例以TSAb為主的甲亢患者有2例發展為TSBAb為主的甲減?？贵w轉化是引起甲亢和甲減轉變的重要原因[22]。目前發現,甲狀腺功能的轉變多見于L-T4或抗甲狀腺藥物治療后、妊娠期以及新生兒期甲狀腺功能紊亂,推測L-T4增加TSAb的產生,而抗甲狀腺藥物減少TSAb的產生[23]。有報道稱,年齡促進抗體的轉變,因為老年人自身免疫性疾病的發病率顯著高于年輕人[20,24]。本研究未對患者進行隨訪,因此未觀察到甲狀腺功能與抗體轉變的關系。

血清中TSBAb水平與甲狀腺功能的關系尚無統一定論,但多項研究表明,隨著血清中TSBAb水平的下降,甲狀腺功能會出現好轉。CHIOVATO等[25]發現發生甲減的HT患者血清中TSBAb水平高于未發生甲減的HT患者。DIANA等[26]發現,血清中TSBAb水平與TSAb水平和甲狀腺功能呈負相關,與TRAb水平呈正相關。滿娜等[27]研究表明,血清中TSBAb水平與甲狀腺萎縮有關,甲狀腺體積越小,血清中TSBAb水平越高。本研究Pearson相關分析結果發現,血清中TSBAb水平與血清中TRAb水平呈正相關,未發現TSBAb與甲狀腺功能的關系,可能與納入的患者多數已接受L-T4治療,甲狀腺功能基本恢復正常有關。

血清中TRAb有TSAb和TSBAb兩種表現形式,產生不同的致病作用。TSBAb水平降低提示甲減好轉,TSAb水平升高提示甲減有變為甲亢的可能。因此,檢測血清中TSAb、TSBAb較TRAb更具臨床意義[28]。隨著對TRAb、TSAb、TSBAb研究的不斷深入和檢測技術的進展,其致病機制有望得到進一步闡明,以期為HT甲減患者提供新的治療方法。

作者聲明：薜羽、賈真妍、杜云賽、高冠起參與了研究設計;薜羽、公倩、杜文華、高冠起參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。