Castleman病變異型POEMS綜合征1例報告并文獻復習

李昱昕 許翔 張曉林 邢寶迪 趙文娟 郝大鵬 劉斌 陳云慶董冰子 王忠超 孫曉方 趙宇航

(青島大學附屬醫院,山東 青島 266003 1 內分泌與代謝性疾病科; 2 國際醫學部;3 人力資源部; 4 放射科; 5 風濕免疫科; 6 病理科)

POEMS綜合征是一種病因不明的克隆性漿細胞疾病,以多發性周圍神經病變、臟器腫大、內分泌疾病、M蛋白血癥和皮膚改變為主要特征,其本質上是一種由增生性單克隆細胞侵襲引起的副腫瘤綜合征[1]。POEMS綜合征發病率0.3/100 000[2],臨床表現多樣且復雜,易造成誤診、漏診。Castleman病(Castleman disease,CD)又稱巨大淋巴結病或血管濾泡性淋巴結增生癥,其以無痛性淋巴結腫大為主要臨床表現[3],可以作為一種單獨疾病,也可以作為POEMS綜合征的重要組分。研究顯示,接受淋巴結活檢的POEMS綜合征患者當中有11%～30%合并CD[4-5]。2018年,POEMS綜合征與CD共同入選國家衛生健康委發布的《第一批罕見病目錄》[6]。M蛋白是漿細胞或B淋巴細胞單克隆惡性增殖所產生的免疫球蛋白,是診斷POEMS綜合征的必要證據之一;但臨床上發現部分POEMS綜合征患者M蛋白陰性,因而使POEMS綜合征的診斷產生困難。本文報道1例以性腺功能減退為首發表現且M蛋白陰性的CD變異型POEMS綜合征患者,并結合文獻復習,以提高臨床醫師對POEMS綜合征的認識。

1 臨床資料

患者,男,37歲,因“勃起功能障礙1年,皮膚變黑8個月,眼瞼水腫6個月”于2020年9月20日就診于我院內分泌科?；颊?年前出現勃起功能障礙,8個月前出現皮膚黑色素沉著,顏色進行性加深,伴雙足麻木,四肢活動可,均未予系統診療。6月前患者開始出現雙眼瞼及下肢水腫,當地醫院查尿蛋白(2+),考慮“腎炎”可能,給予“復方腎炎片、黃芪顆?！钡缺ＤI治療,水腫未見改善。3月余前患者水腫進一步加重,并出現乏力,伴腹脹、腹部隆起,就診于當地醫院,查尿蛋白陽性;甲功三項檢查示游離三碘甲腺原氨酸(FT3)1.33 pmol/L,游離四碘甲腺原氨酸(FT4)8.43 pmol/L及促甲狀腺素(TSH)9.38 μmol/L;心臟及腹部超聲示心包積液、腹腔積液、脾大,診斷為“腎炎、甲狀腺功能減退癥、多發漿膜腔積液”,給予優甲樂及中藥(具體不詳)治療,癥狀未見好轉?；颊甙l病以來,精神、飲食睡眠可,無納差,小便量無減少,大便無異常,近1年體質量增加10 kg?；颊呒韧w健,有吸毒史及冶游史。入院查體:體溫36 ℃,心率93次/分,呼吸24次/分,血壓124/89 mmHg,體質量指數25.61 kg/m2?；颊呷砥つw色素沉著,以掌紋、乳暈處為著,杵狀指,皮膚黏膜無黃染,頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等多處淺表淋巴結腫大,質地尚軟,無觸痛,活動度尚可。腹部膨隆,腹圍95 cm,移動性濁音陽性,肝脾觸診不滿意。下肢呈凹陷性水腫,以右側為著。余查體未見異常。入院后主要實驗室檢查及輔助檢查結果見表1、2。

表1 患者主要實驗室檢查結果

表2 患者主要輔助檢查結果

患者存在性腺、甲狀腺、腎上腺等多個內分泌腺體功能減退,多發漿膜腔積液,多處淋巴結腫大,存在神經源性損害及皮膚損害,考慮POEMS綜合征可能性大,但M蛋白陰性,診斷證據不足。給予醋酸潑尼松5 mg,每日1次;左甲狀腺素鈉片100 μg,每日1次;呋塞米40 mg,每日2次等對癥治療。經血液內科、神經內科、病理科等多學科綜合會診,繼續完善檢查:骨髓常規示明顯增生骨髓象,骨髓活檢未見單克隆漿細胞增生,血漿血管內皮生長因子(VEGF)478.52 ng/L(正常值<160 ng/L),右側頸部淋巴結穿刺活檢考慮漿細胞型、多中心型CD(圖1)。綜上,患者為M蛋白陰性非典型(CD變異型)POEMS綜合征,診斷明確。給予來那度胺25 mg,每日1次;聯合地塞米松20 mg,每周五、周六各1次治療原發病。治療5個月時隨訪,患者肢體麻木、乏力、水腫等癥狀均較前明顯好轉。之后患者因依從性欠佳,造成失訪。

淋巴濾泡()周圍存在彌漫性漿細胞增生(),濾泡間未見血管增生,玻璃樣血管改變不明顯,未見russell小體或嗜酸性物質沉積,形態學上考慮漿細胞型CD,結合臨床癥狀及檢驗結果,考慮為多中心型CD。A:200倍,B:400倍。

2 討 論

國內外關于CD變異型POEMS綜合征的報道較少,經查閱文獻發現,本例是目前國內第3例CD變異型POEMS綜合征,患者大部分臨床特征與之前所報道的2例相同[7-8],但首發癥狀不同。

POEMS綜合征的流行病學數據目前仍不十分明確,其發病率約為0.3/100 000[2]。有學者綜合分析了我國1984—2016年報道的1 946例POEMS綜合征患者,結果發現其中男性患者共1 344例,女性患者602例,男性為女性的2.23倍[9]。該病的男女發病年齡相似,均以46歲為高峰。有報道顯示,POEMS綜合征患者從發病至診斷的中位時間為1年以上[10]。

血液中VEGF等細胞因子過度生成導致新生血管形成、血管通透性增加、水負荷增多、肺動脈高壓、血細胞增多等改變,成為POEMS綜合征患者的主要特征[10],當血液中VEGF水平>200 ng/L時,對POEMS綜合征診斷的特異度及靈敏度分別為95%和68%[11-13]。鑒于此,POEMS綜合征的診斷標準幾經更迭,在2014年,POEMS綜合征診斷標準更新為2條強制性標準:①多發性周圍神經病變,②單克隆漿細胞增殖(M蛋白陽性或漿細胞瘤);3條主要標準:①CD,②硬化性骨病,③血漿VEGF水平升高;6條次要標準:①臟器腫大,②內分泌疾病,③水負荷增多,④皮膚改變,⑤視乳頭水腫,⑥血小板增多/紅細胞增多。新的診斷標準又增加了一些常見的癥狀和體征:①體質量減輕,②杵狀指,③多汗,④限制性肺病,⑤血栓性疾病,⑥腹瀉?；颊咝璺?條強制性標準,至少1條主要標準和至少1條次要標準才可以診斷POEMS綜合征[9,14]。結合本文報告患者及POEMS綜合征診斷標準的演變,雖然患者血液中VEGF水平達到478.52 ng/L,明顯高于文獻報道的200 ng/L,但由于臨床上缺乏M蛋白陽性證據,使其不能同時符合2條強制性標準,為該患者的臨床診斷帶來了干擾。

日本一項早期的全國性研究發現,約有25%的POEMS綜合征患者M蛋白呈陰性(102例),而近年來通過應用免疫固定電泳,可使已確診的M蛋白陰性POEMS綜合征患者比例降至2%[15]。研究顯示,1 077例完成血清蛋白電泳或免疫固定電泳的POEMS綜合征患者中,685例檢出M蛋白陽性,換言之,有多達36.4%的患者為M蛋白陰性[9]。北京協和醫院的經驗認為,只有半數POEMS綜合征患者血清蛋白電泳M蛋白陽性,M蛋白超過5 g/L者僅占10%,血清游離輕鏈異常者也不到15%[16-17]。對于M蛋白陰性,一種解釋是:實驗室檢測因其局限性無法確定微量M蛋白。血清蛋白電泳的最低檢出限為3～7 g/L,而免疫固定電泳的最低檢出限是1 g/L[18],因此,本文報告的患者可能因存在分泌型漿細胞過少導致M蛋白無法檢出,僅表現出其他細胞因子產生過多,如血液中VEGF升高,從而導致相關POEMS綜合征的臨床表現[12]。由此進一步推測,隨著其疾病的發展,可能在病程進展到一定階段后,M蛋白才會被檢出。

根據淋巴結受累區域的不同,可將CD分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD)[6]。依據是否感染人類皰疹病毒8型(HHV-8),可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD和HHV-8陰性MCD。最近除上述兩種MCD分型外,第三種MCD亞型得以確認,即為POEMS相關性MCD[19-21]。由此可見,POEMS綜合征和CD在發病機制上具有高度關聯性[22]。結合本例患者存在吸毒史和冶游史,可能因此導致其免疫力低下,進而感染HHV-8,該病毒感染引起CD,進而又導致POEMS綜合征。在以往的診治經驗中,有一部分初診為CD的患者,隨著病程發展出現了POEMS綜合征,這也提示CD可以是一個長期動態發展的疾病[22]。最近發表的病例報告顯示,有患者最初診斷為CD而沒有任何POEMS綜合征的臨床證據,在此后長達18年的時間里,陸續發展出內分泌疾病、多發神經病變、皮膚改變、臟器腫大、水負荷增多,最終因M蛋白陽性而被確診為POEMS綜合征[23]。

早在2005年就有研究發現,CD患者可表現出POEMS綜合征的多種臨床特征,而無克隆性漿細胞增生和周圍神經病[24]。在2011年,相關指南提出CD變異型POEMS綜合征可無克隆性漿細胞增生,這也是我們明確本例患者診斷的關鍵[25]。特別值得一提的是,2011年及2019年的POEMS綜合征診療指南[5,25]均指出,若患者有多發性神經病和其他POEMS綜合征特征,但無克隆性漿細胞增生證據,而病理證實具有CD,雖然不能診斷為經典的POEMS綜合征,但可以診斷為CD變異型POEMS綜合征。相對于經典的POEMS綜合征,合并CD的POEMS綜合征患者發病年齡更早,神經損害更輕微,且多表現為感覺異常、乏力[25-27]。

本例患者在診療過程中不可避免地存在不足,如在病理診斷方面,對于MCD未再進一步行潛伏期相關核抗原-1免疫組化染色或者外周血HHV-8 DNA檢測,即沒有明確其是否診斷為HHV-8陽性MCD;再如患者的一些基線資料仍不完整,如應對其周圍神經病變進行整體神經病變限制量表評分;最后患者后續治療及隨訪的依從性不佳造成失訪,未能觀察到藥物療效及治療后主要指標變化,未能建立全面連續的隨訪數據。

鑒于我國M蛋白陰性POEMS綜合征患者接近半數,而POEMS綜合征患者中可能有多達30%合并CD,囿于當前對疾病的認識及診斷標準的把握存在偏差,我們推測CD變異型POEMS綜合征患者的真實數目要遠超過文獻報道的數目。因此我們分享本例報告,以提高臨床醫師對POEMS綜合征診療常規的認識,只有在診斷過程中規范及全面地評估,才能在今后的臨床工作中盡可能避免該病的漏診、誤診。

作者聲明：李昱昕、趙宇航、孫曉方、趙文娟參與了研究設計;李昱昕、趙宇航、許翔、張曉林、邢寶迪、郝大鵬、劉斌、陳云慶、董冰子、王忠超參與了論文的寫作、討論和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。