基于MRI影像組學預測乳癌NAC病理完全緩解價值

王曉琳,韓珺琪,劉晶晶,鐘鑫,陳靜靜

(青島大學附屬醫院,山東 青島 266003 1 乳腺影像科; 2 放射科)

自2020年以來,乳癌已超過肺癌成為女性最常見的癌癥[1]。新輔助化療(NAC)是晚期局限乳癌的標準治療方案,NAC使腫瘤降期,并且減少了乳癌根治性手術后復發[2]。NAC的療效根據術后標本的病理反應評估,病理完全緩解(pCR)是NAC的療效終點,療效達到pCR的病人預后優于未達到pCR的病人[3]。然而,相關研究顯示僅有19%的病人能夠在NAC后達到pCR[4],因此在化療前對病人進行療效預測至關重要。近年來影像組學廣泛用于腫瘤良惡性鑒別、惡性腫瘤預后評估等方面[5]。多參數MRI能夠監測和評估腫瘤的異質性,提供反映腫瘤生理和病理特征的寶貴信息[6]。本研究回顧性分析了兩個醫療機構的病例,探討影像組學特征及臨床特征與pCR之間的聯系,為乳癌病人治療提供參考?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年9月1日—2021年12月31日間兩個醫療機構收治、經病理證實的乳癌病人387例。納入標準:①女性原發乳癌(經穿刺活檢確診為浸潤性乳癌);②病人術前接受NAC;③NAC前1個月內行穿刺病理活檢及乳房動態對比增強磁共振(DCE-MRI)檢查;④病人均在NAC后接受手術治療,完成病理療效評價。排除標準:①DCE-MRI檢查前行切檢術、放化療或手術治療;②隱匿性乳癌;③MRI圖像序列不全;④未行NAC前超聲引導下穿刺活檢。387例乳癌病人年齡24～70歲,平均(50.2±9.7)歲。機構Ⅰ納入305例病人,按照7∶3的比例分為訓練集和測試集;機構Ⅱ納入82例病人作為獨立的外部驗證集。

1.2 檢查方法

機構Ⅰ、機構Ⅱ均使用3.0 T MRI設備(GE discovery MR 750w 3.0 T,Siemens Magneton Prisma MR 3.0 T)進行MRI掃描,使用8通道相控陣體線圈。常規掃描序列:軸向T2加權成像(T2WI)、脂肪抑制T2加權成像(SPAIR T2WI)、軸向T1加權成像(T1WI)、軸向擴散加權成像(DWI)序列并且重建表觀擴散系數(ADC)圖以及軸向動態對比增強(DCE)序列。機構Ⅰ動態增強掃描包括蒙片在內的6次掃描,每次掃描時間100 s;機構Ⅱ動態增強掃描包括蒙片在內的8次掃描,每次掃描時間61 s。兩個機構DCE-MRI對比劑均選用釓噴酸葡胺注射液,使用高壓注射器經手背靜脈團注,注射劑量為0.1 mmol/kg,流量2 mL/s,隨后以相同流量注射20 mL生理鹽水沖管。

1.3 臨床及病理資料收集

由醫院病歷系統中收集病人臨床及病理資料,臨床資料包括年齡、性別、絕經狀態、轉移淋巴結、化療方案及化療周期;病理資料包括分子分型、雌激素受體(ER)狀態、孕激素受體(PR)狀態、人表皮生長因子受體-2 (HER-2)狀態、Ki-67狀態。

1.4 MRI圖像分析

所有MRI圖像特征均采用雙盲法由兩名高年資乳腺專業放射科醫生在PACS工作站進行觀察,并最終討論達成一致意見,主要影像資料包括:①腫瘤T2WI信號(高、等、低信號);②蒙片期腫瘤信號(高、等信號);③時間信號強度曲線(TIC)模式(平臺型、流出型);④背景實質強化程度(BPE,輕微、輕度、中度和明顯強化);⑤腫瘤病灶最小和平均ADC值;⑥乳腺腺體構成(脂肪型、散在腺體型、不均勻致密型、致密型)。

1.5 影像組學分析

由具有5年乳腺放射學經驗的醫師使用3D Slicer(www.slicer.org)軟件對增強掃描第一期、DWI和ADC序列圖像進行腫瘤分割,手動逐層勾畫腫瘤邊緣作為感興趣區(ROI);1個月后由另一位具有5年乳腺放射學經驗的醫師從訓練隊列和驗證隊列中隨機選擇40例病人進行第二次ROI手動分割和提取,測量觀察者間相關系數(ICC),評估兩名觀察者之間的一致性。ICC>0.75為具有良好的一致性[7]。

對原始圖像以及ROI進行預處理,對圖像進行重采樣(每個體素為1 mm×1 mm×1 mm),并對灰度值進行歸一化處理。使用PyRadiomics 3.0.1(https://github.com/Radiomics/pyradiomics)進行特征提取,基于ROI從每個MRI序列圖像中分別提取1 132個定量影像組學特征。影像組學特征篩選及模型建立:①采用Pearson相關系數選擇與生物標志物高度相關的特征;②利用最小絕對收縮與選擇算子(LASSO)算法選擇最有用的預測特征組合;③根據選擇特征的系數進行加權并線性組合計算,得到影像組學分數(Radscore)。

1.6 預測模型構建

通過對臨床和影像學資料進行單因素及多因素分析并引入信息學中的Akaike信息準則(AIC)來篩選臨床及影像學特征,篩選出pCR的獨立預測因素建立臨床模型。隨后,將Radscore與臨床模型聯合建立綜合模型并繪制列線圖。

1.7 統計學分析

采用R軟件(v.3.6.2, https://www.Rproject.org)進行統計學分析。對訓練集資料進行單因素分析及多因素logistic回歸分析;使用Pearson相關系數和LASSO分析進行影像組學特征篩選;應用ROC曲線、校準曲線、DCA曲線評價模型的預測效能。P<0.05表示差異有顯著性。

2 結 果

2.1 影像組學特征提取、篩選和影像組學模型構建

基于多序列MRI(增強掃描第一期、DWI和ADC)中篩選的影像組學特征建立影像組學模型,通過Pearson相關系數篩選后保留了129個相關的影像組學特征(圖1a),隨后應用LASSO回歸分析對保留特征進行篩選,最終影像組學模型保留了26個影像組學特征,分別為T1WI+C序列8個特征、DWI序列9個特征和ADC序列9個特征,作為最穩健的預測因子(圖1b、c)。Radscore通過對所選特征的系數加權求和計算獲得(圖1d)。

a:Pearson相關系數分析特征的相關性熱圖,顏色越趨近于紅色代表相關性越強(Pearson相關系數趨近于1);b:LASSO回歸分析不同λ值下的交叉驗證圖;c:影像組學特征在模型中的系數曲線圖,虛線對應最佳λ值的位置和篩選出的非零系數特征,最佳λ值處篩選出特征為26個;d:Radscore篩選的26個特征及每個特征對組學模型的貢獻分布。

2.2 臨床及影像學因素分析

2.2.1訓練集、測試集及外部驗證集臨床及影像學因素的單因素分析 訓練集、測試集和外部驗證集中乳癌病人pCR組和非pCR組的臨床因素、病理因素及影像學特征比較見表1～3。單因素分析結果顯示,PR表達、ER和PR表達狀態、Ki-67表達、腋下淋巴結轉移、NAC方案、TIC形式最小ADC值差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 訓練集、測試集和外部驗證集中LABC病人pCR組和非pCR組臨床因素的比較(例(χ/%))

表2 訓練集、測試集和外部驗證集中LABC病人pCR組和非pCR組病理因素的比較(例(χ/%))

表3 訓練集、測試集和外部驗證集中LABC病人pCR組和非pCR組的影像表現的比較(例(χ/%))

2.2.2訓練集、測試集及外部驗證集臨床特征多因素分析 將單因素分析有意義的變量(P<0.05)進行向后逐步logistic回歸分析,根據最小AIC標準分析顯示,Ki-67表達狀態、NAC方案、TIC形式和最小ADC值為pCR的獨立預測因素(P<0.05)。見表4。

2.3 綜合模型的建立和預測效能的評估

根據篩選出的臨床特征及Radscore聯合建立綜合模型,并繪制列線圖(圖2a),其中包含4個臨床特征(Ki-67表達狀態、NAC方案、TIC形式及最小ADC值)及Radscore。應用校準曲線評價列線圖在訓練集、測試集及外部驗證集的表現(圖2b～d),結果顯示列線圖在3個集合中均校正良好。

a為綜合模型列線圖:b～d為列線圖在訓練集、測試集和外部驗證集的校準曲線,虛線為標準值,實線為校正值,3個集合中列線圖均與標準線貼合,表明校正良好。

對影像組學模型、臨床-影像模型和綜合模型繪制ROC曲線和DCA曲線,評價模型對訓練集、測試集和外部驗證集預測效能和臨床適用性。ROC曲線顯示,影像組學模型AUC值分別為0.93、0.81和0.84,臨床-影像模型的AUC值分別為0.88、0.86和0.74,綜合模型AUC值分別為0.97、0.90和0.86,綜合模型對乳癌病人NAC后pCR發生的預測效能最好。見表5。另外,DCA曲線顯示,綜合模型相較于單獨臨床模型及影像組學模型具有更大的臨床凈收益,且適用范圍更廣。見圖3。

表5 不同模型對訓練集、測試集和外部驗證集LABC病人NAC后達到pCR預測效能

藍色線表示臨床模型(clinics),橙色線表示列線圖(nomogram),綠色線表示影像組學模型(radiomics)。

3 討 論

本文研究構建并驗證了一個基于多參數MRI及臨床影像特征的綜合模型,以列線圖的形式顯示。該列線圖在訓練集、測試集和外部驗證集中預測乳癌病人NAC后的pCR方面,均表現出良好的效能且具有良好的校準和診斷價值。

既往研究結果顯示,生物標志物及影像特征參數與pCR相關[8-10]。本文研究結果顯示,PR表達狀態、Ki-67表達狀態、ADC值是獨立的pCR相關預測因子。本文研究構建了預測pCR的臨床模型,結果顯示,較高的ADC值與pCR有相關性,原因是ADC可反映腫瘤結構的微環境,如腫瘤細胞、水含量、纖維基質的數量和細胞膜完整性等。有研究顯示,曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合使用可顯著改善pCR[11],推斷使用TCbHP化療方案的病人更容易達到pCR,原因可能與其中包含的雙靶藥物(曲妥珠和帕妥珠單抗)有關。本研究觀察到TIC Ⅲ型病變(即流出型病變)難以實現pCR,是由于腫瘤病灶藥物流出增加,血管性/滲透性增加,使得腫瘤病灶對治療抵抗力增大[12]。

LIU等[13]進行的一項包含586例病人的多中心回顧性研究顯示,相較于臨床模型,包含多參數MRI影像組學特征和臨床特征的聯合模型在預測pCR方面的表現更好。本文研究對多序列圖像進行特征篩選和建模,經驗證模型具有良好的性能,與上述研究一致,XIONG等[14]基于多個MRI序列建立了列線圖(包括ADC圖),列線圖顯示有良好的預測性能,訓練隊列和驗證隊列中AUC值分別為0.916和0.830。本研究從增強掃描第一期、DWI及ADC序列圖像中分別選取了8、9及9個影像組學特征,結果表明在多序列MRI圖像中增強掃描序列能夠反映腫瘤血流動力學,DWI及ADC序列可以反映腫瘤異質性及腫瘤組成成分及密度,可以通過影像組學提取定量組學信息,量化乳癌腫瘤病灶的影像學表現,以此建立的影像組學模型可以用于預測乳癌NAC后pCR。

本研究建立了臨床模型、影像組學模型和綜合模型列線圖,其中列線圖在預測pCR方面表現最好,與既往研究結果相同[14-17]。此外,本文研究是一項雙中心研究,在外部驗證隊列中,列線圖預測pCR的AUC值為0.86,表明列線圖是穩健的,在未來的臨床試驗中可以使用列線圖來預測乳癌病人NAC后是否可達到pCR,從而篩選出適合接受NAC治療的病人。

本文研究存在以下局限性:①研究進行了外部驗證,隊列大小限制和選擇偏差無法避免,后續需要在較大樣本中進行獨立驗證,以開發臨床所需的獨立預測因素;②ROI是通過手動分割來描繪的,這可能會導致序列之間的偏差,后續研究將對ROI進行半自動分割配準,減少主觀勾畫導致的偏倚。

綜上所述,基于多參數MRI影像組學聯合臨床-影像因素建立綜合模型及綜合模型列線圖,可以預測LABC病人NAC后是否可實現pCR,為臨床選擇治療方案提供了新方法。