D-二聚體在婦科惡性腫瘤預后評估中的研究進展*

朱春玉，楊曉清

(1 南通大學醫學院，南通 226001；2 南通大學附屬醫院婦產科)

宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤，臨床多使用組織學類型、分級、腫瘤大小、浸潤深度、是否發生淋巴結轉移等指標來判定腫瘤預后[1-2]，但這些指標均需術后病理的評估。截至目前，仍缺乏可供臨床應用的術前風險評估指標。D-二聚體作為臨床常用的凝血功能檢測指標，目前已被證實對消化道惡性腫瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌的預后具有指導意義[3-4]，且其顯著升高與腫瘤的分期、轉移、預后密切相關。

D-二聚體在婦科惡性腫瘤中的預后評估作用已成為研究熱點，本文對D-二聚體在評估婦科惡性腫瘤患者預后的研究進展進行闡述，以期為婦科腫瘤的治療與預后提供理論依據。

1 D-二聚體的生物學意義

D-二聚體作為一種可溶性纖維蛋白降解產物(fibrin degradation products,FDP)，需要凝血酶、活化因子ⅩⅢ(因子ⅩⅢa)和纖溶酶的協同作用[5]。凝血酶在促使纖維蛋白原分解為纖維蛋白單體的同時，提供活化因子ⅩⅢ及纖溶酶形成的模板，再者纖維蛋白單體與被激活后的ⅩⅢ因子結合，生成含D-結構域共價鍵的纖維蛋白聚合物。最后，纖溶酶降解交聯的纖維蛋白，釋放FDP 并暴露D-二聚體抗原，即產生D-二聚體[6-7]。D-二聚體在凝血和纖溶活性方面具有重要的作用，廣泛用于排除靜脈血栓栓塞癥[8]。

2 D-二聚體的截斷值及臨床應用

目前，D-二聚體常用的截斷值為500 μg/L，但由于檢測方法的不同，這個數值有一定差異。除血栓性疾病以外，仍有較多可致D-二聚體升高的生理或病理情況，如炎癥、手術、創傷、惡性腫瘤、年齡、妊娠等[6]。

由于D-二聚體濃度隨著年齡的增長而升高，其對栓塞的特異性降低，R.A.DOUMA 等[9]建議對年齡＞50 歲的患者，D-二聚體截斷值更改為(患者年齡×10) μg/L。H.J.SCHOUTEN 等[10]研究也證實經年齡調整后D-二聚體截斷值在不改變敏感性的情況下特異性顯著增加，提高了D-二聚體測定在≥50 歲人群中的應用價值。

癌癥患者的凝血纖溶系統被激活形成高凝狀態，成為驅動癌癥進展的關鍵因素，但凝血系統在癌癥發病機制中作用尚未明確。目前研究[11]認為癌細胞直接參與凝血，或誘導血小板聚集，或調節內皮細胞和炎癥過程，從而促使凝血功能與癌癥進展雙向調控，導致血栓或出血的同時，促進腫瘤生長、侵襲、間質形成和轉移等。W.H.LI 等[12]的一項薈萃分析證實D-二聚體升高與較差的總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression-free survival,PFS)、無病生存期和腫瘤特異性生存期皆顯著相關。Y.LIN等[4]同樣發現，消化系統癌癥中血漿D-二聚體水平升高與更差的OS 相關，且在結直腸癌D-二聚體水平對OS 的影響最大。

3 D-二聚體在評估婦科腫瘤預后中的研究進展

3.1 D-二聚體與卵巢癌 根據2022 年美國癌癥協會(American Cancer Society,ACS)發布的統計數據，雖然卵巢癌發病率位于女性惡性腫瘤10 名以外，但死亡率卻高居女性惡性腫瘤的第5 位[13]，其高死亡率、預后差的特性嚴重威脅廣大女性的健康。目前CA125 在卵巢癌患者預后中的作用已被廣泛認可[14]，但其并不是反映卵巢癌預后的充分指標，急需尋求新的生物標志物。研究[15]發現，卵巢癌患者血清D-二聚體水平明顯高于良性卵巢腫瘤患者。Y.YAMADA等[16-18]研究發現，D-二聚體為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者OS 的獨立預后因素，D-二聚體水平越高，生存率越低，預后越差。此外，L.QIAO等[17]的研究明確了術前D-二聚體水平與CA125 呈正相關；P.LIU 等[18]發現血漿D-二聚體水平升高的卵巢癌患者比低值患者具有更高的化療耐藥率，進一步表明D-二聚體可能在EOC 患者的預后中扮演重要角色。

卵巢癌的一線治療包括細胞減滅術和基于鉑和紫杉烷的化療，大多數晚期患者易在18 個月內出現復發并產生化療耐藥性[19]，限制了進一步治療方式的選擇。晚期卵巢癌患者5 年生存率僅25%，如何評估預后情況，積極干預，改善晚期卵巢癌患者預后刻不容緩。劉建軍等[20]發現血漿D-二聚體＞300 μg/L是影響卵巢癌患者化療生存預后的獨立危險因素。W.CHEN 等[21-22]通過回顧性研究表明，D-二聚體升高是FIGOⅠc～Ⅳ期卵巢透明細胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)患者一線鉑類化療反應不佳和臨床預后差的潛在生物標志物，后將納入研究的臨床分期擴大至OCCC 的任何階段，單因素量分析同樣證明D-二聚體為OCCC 患者鉑耐藥的影響因素。J.N.YANG 等[23]通過聯合檢測D-二聚體和國際標準化比率(international normalized ratio,INR)指標發現高D-二聚體-INR 患者與較差的RFS 和OS 顯著相關；再根據臨床分期進行分層分析，臨床早期患者(FIGOⅠ、Ⅱ期)的D-二聚體-INR 與EOC 預后無顯著關系，FIGO Ⅲ、Ⅳ期患者的D-二聚體-INR 與EOC 的無復發生存期(recurrence-free survival,RFS)、OS 顯著相關，表明高D-二聚體-INR 水平可能是卵巢癌復發和預后不良的危險因素。

因此，D-二聚體是預測卵巢癌預后的一個具有前景的臨床指標，但最佳截斷值尚未確定。CA125 與D-二聚體聯合指標已應用于卵巢癌的診斷及卵巢良惡性腫瘤鑒別，但對預后評估的臨床價值仍值得進一步研究。此外，卵巢癌化療過程中還應評估不同時段D-二聚體水平，通過對D-二聚體的動態觀察選擇最合適的化療方案及劑量，進一步改善患者5年生存率。

3.2 D-二聚體與宮頸癌 宮頸癌是生殖系統惡性腫瘤中最常見的一種，治療以手術為主，輔以放化療，一旦復發，預后差。研究[24-25]發現，宮頸癌患者在行根治性手術前，高D-二聚體水平者5 年OS 明顯低于低水平者，但兩者研究的截斷值分別為500 μg/L 和300 μg/L。C.XU 等[26]回顧性分析了接受開腹根治性子宮切除術治療的早期宮頸癌(FIGOⅠB1、ⅡB2 期)95 例患者，依據是否復發分為進展組與非進展組，結果表明D-二聚體在兩組間差異有統計學意義，單因素分析提示D-二聚體與宮頸癌患者PFS 相關，但多因素分析顯示D-二聚體水平不是PFS 的獨立預后因素。K.NAKAMURA 等[27]同樣發現，D-二聚體水平不是宮頸癌患者PFS 的獨立預后因素，但多因素分析表明D-二聚體為宮頸癌患者OS 的獨立預后因素。

由于目前在宮頸癌方面的研究仍局限于單中心，且D-二聚體的截斷值未能確定，因此仍有待于進一步臨床大樣本、多中心、隨機前瞻性研究予以證實。

3.3 D-二聚體與子宮內膜癌 子宮內膜癌居中國女性生殖系統惡性腫瘤的第二位，在發達國家居首位[28]。在子宮內膜癌預后風險評估中，目前尚無臨床認可的生物學指標。研究[29]發現CA125 可用于預測子宮內膜癌的預后，但其靈敏度及特異度較低，存在一定局限性。D-二聚體與子宮內膜癌預后的相關研究較少，血漿D-二聚體水平是否提示子宮內膜癌患者術后復發和預后尚不清楚。Q.LI 等[30-31]發現不同年齡、絕經前后狀態、FIGO 分期、腫瘤分級、肌層浸潤深度、組織學類型和淋巴管間隙浸潤患者術前D-二聚體水平均存在顯著差異，但D-二聚體水平是否為子宮內膜癌的獨立預后因素尚無定論。而Y.J.HUANG 等[32]認為，術后第1 天血漿D-二聚體水平可以預測子宮內膜癌復發的高危因素，如低分化、晚期、更深的肌肉浸潤、淋巴血管間隙浸潤、淋巴結轉移和宮頸浸潤。

肥胖、高血壓、糖尿病被稱為子宮內膜癌三聯征。目前肥胖、高血壓、糖尿病與D-二聚體關系的研究多針對妊娠期婦女及兒童，妊娠期糖尿病患者D-二聚體水平顯著高于正常妊娠者[33]，單純性肥胖兒童血漿D-二聚體水平較健康兒童明顯增高[34]，但在健康非妊娠期成人中研究甚少。一項關于高凝狀態是否受內臟脂肪組織、代謝綜合征和代謝標志物影響的研究[35]表明，在病態肥胖(BMI＞40 kg/m2)患者中纖溶標志物、纖溶酶原激活物抑制劑和D-二聚體顯著升高，體脂肪分布與促凝血、抗凝血參數顯著相關，BMI 與促凝因子Ⅷ、纖維蛋白原、D-二聚體亦顯著相關。

由于術前血漿D-二聚體水平對子宮內膜癌預后的預測價值及截斷值尚無定論。肥胖與高凝指標間的相關性可能提示D-二聚體在子宮內膜癌預后的預測價值及其機制值得進一步研究。

綜上所述，D-二聚體在婦科惡性腫瘤預后評價中具有重要價值，且廉價、便捷，其臨床應用前景廣闊，但有關D-二聚體預后意義的研究多為回顧性分析，也缺少與其他指標聯合應用的研究，尚需多中心、大樣本、聯合應用的前瞻性研究來判定其評估預后的準確性。同時，D-二聚體對不同分型婦科腫瘤的預后評估前景有待進一步探索。