LRSAM1 突變導致的腓骨肌萎縮癥2P 型1 例臨床表現及電生理特點并文獻復習

杜紅 楊建 林啟鵬 唐凌雯

樂山市人民醫院（1 神經內科，2 感染科） 四川省樂山市 614000

腓骨肌萎縮癥2P 型（charcot-marie-tooth type 2P, CMT2P）在臨床中罕見，遺傳方式分為常染色體顯性和隱性遺傳，常見的常染色體顯性遺傳CMT2P的神經病變特征通常表現為相對輕微、緩慢進展的軸突損害，主要累及雙下肢，部分伴有神經性疼痛，多在20～30 歲之間發病，目前LRSAM1 中共發現了12 個引起腓骨肌萎縮癥的位點突變[1]，作為一種E3泛素連接酶，參與了從RNA 代謝、轉錄調控到內吞體分選和異種吞噬的多個A 細胞過程[1-3]。目前國內外對于LRSAM1 突變導致CMT2P 亞型的報道少見，多是外顯子上基因突變[4-5]，而內含子突變則更是罕見，臨床特點及電生理特點資料甚少。本文報道1例LRSAM1 內含子雜合子突變導致的CMT2P 亞型的臨床表現及電生理表現，復習國內外文獻，提高對該病的認識。

病歷資料

患者，男性，17 歲，彝族，主因“雙小腿萎縮無力伴行走不穩3 年”入院，患者3 年前無明顯誘因出現雙下肢遠端肌肉萎縮伴無力，小腿變細，伴有行走不穩，表現為行走時左右搖晃，右足內側疼痛，不伴上肢無力及肢體麻木、頭暈頭痛等不適，無糖尿病、高血壓等病史?；颊吒改阜墙H結婚，母親無異常表型，父親走路時有“一瘸一拐”，哥哥有足下垂，癥狀輕微。神經系統查體：一般情況可，顱神經檢查未見異常，雙足下垂，跨閾步態，高弓足，下肢肌張力稍高，雙上肢遠近端肌力5 級，雙下肢近端肌力4-級，遠端肌力3～4 級，雙下肢膝關節以下肌肉對稱性萎縮，四肢腱反射稍活躍，淺感覺檢查正常，共濟運動檢查正常，病理征陰性。

輔助檢查：血尿便常規、肝腎功、電解質、凝血未見異常。乙肝及丙肝、艾滋、梅毒檢測陰性，胸片未見異常。頭顱+頸椎+胸椎MRI 平掃未見明顯異常，腰椎MRI 提示腰4～5 椎間盤輕度膨出。腰椎穿刺腦脊液生化、常規未見異常，雙耳電測聽未見異常。腹部彩超未見異常。神經電生理檢查：雙側腓神經、脛神經、股神經復合肌肉動作電位（compound muscle action potential, CMAP）波幅降低，運動傳導速度在正常范圍，余上肢被檢神經CMAP波幅及被檢感覺神經傳導波幅、感覺傳導速度、運動神經F 波潛伏期均在正常范圍，雙側脛神經H 反射未引出。針極肌電圖：被檢肌插入電位正常，未見確切纖顫正尖電位及其他異常自發電位，輕收縮時下肢被檢肌運動單位電位平均時限增寬，波幅增高（左側股外側肌分別為17.3 ms 和1 797 μV、右側腓內肌分別為17.7 ms 和2 885 μV、右側脛骨前肌分別為16.9 ms 和2 420 μV，左側股二頭肌分別為21.2 ms 和4 575 μV），大力收縮時下肢肌募集減少，呈單純相或單混相。右側第一骨間肌、左側L4、L5 椎旁肌、左側胸鎖乳突肌插入電活動正常，無自發電活動，右側第一骨間肌輕收縮和大力募集正常。肌電圖提示慢性神經源性損害肌電表現，累及雙下肢肌，運動軸索損害可考慮。結合臨床病史及異常的肌電圖表現和正常的腦脊液檢查考慮遺傳性周圍神經病可能，建議基因檢測，并給予營養神經、對癥止痛、穿戴矯形鞋等處理，同時建議完善腓腸神經活檢，但患者及家屬拒絕。

在獲得患者及家屬知情同意后，進行了高通量測序，先證模式加深全外顯子檢測?；蚍治霭l現PMP22、CJB1、MPZ 均為陰性，在LRSAM1 基因上發現了雜合子突變，c.1699-2(IVS21)A＞C（圖1）。

圖1 先證者與母親變異峰圖

討 論

CMT2P 亞型是由LRSAM1 基因的突變引起，該基因被定位于染色體9q33.3 上，它參與了從RNA代謝、轉錄調控到內吞體分選和異種吞噬的多個細胞過程[2,6]。該突變可能影響功能RING 結構域，很可能干擾LRSAM1E3 連接酶的活性[1]。目前有關LRSAM1 突變的報道中，發現大約12 種致病變異導致2P 型[4-5,7-14]。幾乎所有報道LRSAM1 突變均為顯性遺傳突變，位于LRSAM1 的催化c 端RING 結構域，僅有Guernsey 等[4]報道是有關隱性遺傳CMT2P 的原因是位于已知功能域以外的剪接位點突變c.1913-1G＞A。顯性遺傳突變的報道中堿基突變包括點突變、重復、插入、缺失，氨基酸突變中移碼突變相對常見，其他包括剪接位點突變、錯義突變少見[4-5,8-14]。

本例患者LRSAM1 基因上發現了雜合子突變，c.1699-2(IVS21)A＞C，是2 號內含子上前一個外顯子的最后一個位于編碼區1699 位的堿基A 突變為C，我們猜測內含子堿基突變可能會影響RNA 結合蛋白復合物的形成，這可能是CMT2P 中神經元變性的一個潛在機制?；颊呔徛M展的雙小腿萎縮無力，足下垂伴有高弓足，局限下肢，提示先天遺傳性疾病可能；肌電圖未見肌源性損害、廣泛神經源性損害，無感覺神經受累電生理證據，無廣泛脊髓前角、肌病及感覺神經損害支持證據；患者無腰腿疼痛，結合腰椎磁共振檢查考慮單純腰骶神經根損害證據不足，結合病史及腦脊液生化及常規正常不支持獲得性周圍神經損害，綜上考慮遺傳性周圍神經病不能除外?；驒z測PMP22、CJB1、MPZ 均為陰性，發現c.1699-2(IVS21)A＞C，該患者為雜合子，患者父親和哥哥也有相似表型，母親表型正常，符合常染色體顯性遺傳疾病發病機制?；颊吲R床表型和下肢周圍神經損害及慢性神經源性損害電生理特點以及基因型與CMT2P 相匹配，提示本例 LRSAM1 基因變異的危害性與患者表型存在相關性，我們認為該基因是致病的。但是很遺憾的是因為特殊原因，家族中其他人員無法完成相關的基因驗證，故無法進一步判定分析，這也是本例的不足之處。

在CMT2P 中，LRSAM1 基因突變是非常罕見的，現有文獻中并未報道過LRSAM1 上c.1699-2(IVS21)A＞C 這個位點突變的臨床表現及電生理特點，本文報道的這例患者跟以往大多數文獻報道的LRSAM1其他突變位點臨床表現和電生理特點基本一致，通常以緩慢進展的軸索神經病變為特征，主要累及雙下肢，成年起病，具有長度依賴性，但不同的是我們這例患者少年起病，并有下肢肌張力稍高和四肢腱反射稍活躍，但病理征為陰性，深淺感覺查體并無異常，其具體病變發展的機制仍不清楚，還需要進一步研究闡明。我們根據患者臨床表型、電生理特點結合基因測序確診為CMT2P型，這有助于新的位點突變的發現，目前CMT2P型的診斷多因突變攜帶者的表型溫和，外顯率低，使得其識別變得困難，需要我們不斷去發現蛛絲馬跡、不斷認識和研究，相信隨著對相關基因致病機制研究的不斷深入，它的治療和其他周圍神經系統疾病的相關研究也將會有巨大進步。