Lindegaard指數預測早期膿毒癥相關性腦病的臨床價值

宋 倩 周 倩 孫 宏 李 碩 梅 雪 郭瑞君 葛輝玉

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院超聲醫學科,北京 100020)

膿毒癥是機體對感染反應失衡導致危及生命的多系統、多器官功能障礙,是臨床最常見的急危重癥[1]。膿毒癥相關性腦病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是由膿毒癥引起的急性彌漫性中樞神經系統功能障礙,起病隱匿,多發生于膿毒癥早期,最早可在起病后數小時發生,臨床表現為輕度譫妄至重度昏迷等不同程度的腦功能紊亂[2]。SAE發病機制復雜,可能與神經炎癥、腦血管自動調節功能紊亂、腦微循環障礙及顱腦低灌注等密切相關,有研究[3-4]認為腦血管痙攣是膿毒癥早期患者發生SAE的主要原因。由于目前尚無特異性評價指標,且鑒別診斷易受其他中樞神經系統疾病干擾,文獻[5]報道SAE發病率從8%到70%不等。床旁超聲可動態監測腦血流變化,是評估腦血管痙攣發生及嚴重程度的有效工具。腦血管痙攣指數(Lindegaard index,LR)為大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)與同側頸內動脈顱外段(extracranial internal carotid artery, EICA)平均流速的比值[6],多用于動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的鑒別與評價。本文研究采用床旁經顱彩色多普勒超聲(transcranial color-coded sonography, TCCS)及頸動脈超聲測量膿毒癥早期患者MCA及EICA的各項血流動力學參數、計算LR,以評估腦血流變化及腦血管痙攣情況,進一步探討LR對膿毒癥早期SAE的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2021 年 11 月至 2022 年3 月入住首都醫科大學附屬北京朝陽醫院急診科的膿毒癥患者。納入標準:膿毒癥診斷符合2016年美國重癥醫學會(The Society of Critical Care Medicine,SCCM)與歐洲重癥醫學會(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)聯合發布的Sepsis 3.0[7]。排除標準:年齡<18歲;入住重癥加強護理病房(intensive care unit,ICU)時間小于3 d;顳窗透聲不佳,TCCS無法清晰顯示MCA;既往存在中樞神經系統疾病(如腦梗死、腦出血、中樞神經系統感染或其他代謝障礙導致的腦病)或精神疾病;合并重度動脈粥樣硬化導致頸動脈或MCA狹窄或閉塞;合并甲狀腺功能亢進、貧血、心房顫動、心力衰竭等疾病。本文研究經過首都醫科大學附屬北京朝陽醫院醫學倫理委員會的批準(倫理審批號:2021-科-704),并獲得患者或患者家屬的知情同意。最終納入37例膿毒癥患者,所有患者均按照拯救膿毒癥運動指南的標準給予集束化治療[8]。

1.2 SAE臨床診斷及分組標準

確診膿毒癥后3 d內,使用格拉斯哥昏迷評分 (Glasgow coma score,GCS) 及重癥加強護理病房譫妄評估量表(confusion assessment method for the intensive care unit,CAM-ICU) 評估所有患者的精神狀態和意識水平(鎮靜治療患者需停用鎮靜藥物至少6 h再進行評估)。排除其他可能導致意識水平改變的原發性中樞神經系統疾病和藥物影響,一旦出現譫妄或昏迷(CAM-ICU陽性或持續性GCS≤14),即診斷為SAE[9-10]。根據是否出現SAE將膿毒癥患者分為SAE組和非SAE組。

1.3 臨床資料收集

收集入組患者入院24 h內一般臨床資料:年齡、性別、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、GCS評分、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、血乳酸(lactate,Lac)檢測值。記錄患者28 d死亡或生存情況。

1.4 超聲儀器與方法

采用Philips EPIQ7C彩色多普勒超聲診斷儀,S5-1探頭(1～5 MHz)及L9-3探頭(3～9 MHz),于入院第1天、第3天(第一次集束化治療前、后)對患者進行EICA與MCA超聲檢查?；颊呷⊙雠P位,經顳窗在深度45～65 mm范圍內探測雙側MCA M1段血流,記錄血流速度較高一側的MCA收縮期峰值流速(systolic velocity,Vs)、舒張期流速(diastolic velocity,Vd)、平均血流速度(mean velocity,Vm)、搏動指數(pulsatility index,PI)及阻力指數(resistant index,RI),其中Vm=(Vs+2Vd)/3,PI=(Vs-Vd)/Vm,RI=(Vs-Vd)/Vs。隨后于同側頸動脈分叉處上方1.0～1.5 cm處測量EICA Vm,LR=(MCA Vm)/(EICA Vm)。當MAC Vm≥120 cm/s且LR≥3時,診斷為腦血管痙攣[11]。測量上述指標時,聲束與血流方向夾角需小于60°。

圖像采集與數據分析由具有5年以上急危重癥超聲經驗的醫師完成,且其對患者病情嚴重程度不知情。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料

37例膿毒癥患者納入本研究,SAE組17例,非SAE組20例。2組患者年齡、性別、MAP差異無統計學意義,而入院24 h 內APACHE Ⅱ評分 、GCS評分、Lac及28 d病死率差異有統計學意義(表1)。

表1 非SAE組與SAE組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between the non-SAE and SAE groups

2.2 兩組間MCA血流動力學參數比較

2.2.1 第1天各參數比較

SAE組VsD1、VdD1、VmD1及LRD1、腦血管痙攣發生率均高于非SAE組,差異有統計學意義(P<0.05);SAE組PID1、RID1高于非SAE組,差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 非SAE組與SAE組第1天TCCS參數比較Tab.2 Comparison of TCCS parameters between the non-SAE and SAE groups on the first day

2.2.2 第3天各參數比較

SAE組與非SAE組血流動力學參數差異均無統計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 非SAE組與SAE組第3天TCCS參數比較Tab.3 Comparison of TCCS parameters between the non-SAE and SAE groups on the third day

2.3 治療前后MCA血流動力學參數比較

2.3.1 治療前后,兩組組內血流動力學參數變化

SAE組:LR及MCA流速(Vs、Vd及Vm)在第3天均較第1天明顯下降,差異有統計學意義(P<0.05)。非SAE組:LR及MCA流速(Vs、Vd及Vm)在第3天均較第1天升高,差異無統計學意義(P>0.05)。無論SAE組還是非SAE組,MCA PI及RI,在第3天均較第1天降低,差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 治療前后兩組組內TCCS參數變化Tab.4 Changes of TCCS parameters before and after treatment in each group

2.3.2 兩組間治療前后LR差值(ΔLR=LRD1-LRD3)比較

SAE組ΔLR大于非SAE組,差異有統計學意義(P<0.05)(表5)。

表5 非SAE組與SAE組間ΔLR比較Tab.5 Comparison of ΔLR between the non-SAE and SAE groups

2.4 二元Logistic回歸分析

二元Logistic回歸分析結果顯示入院24 h 內APACHE Ⅱ評分、LRD1及ΔLR是膿毒癥患者發生SAE的危險因素(P<0.05)(表6)。

表6 SAE患者二元Logistic回歸分析結果Tab.6 The results of binary Logistic regression analysis in SAE patients

2.5 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示,入院24 h 內APACHE Ⅱ評分、LRD1、ΔLR均可預測早期SAE發生,曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.946(95%CI:0.818～0.993)、0.865(95%CI:0.712～0.955)、0.779(95%CI:0.613～0.899),APACHE Ⅱ評分與ΔLR聯合預測SAE的效果最佳,AUC為0.968(95%CI:0.850～0.999),靈敏度為88.24%,特異度為95%,P均<0.01(表7)。

表7 各指標預測SAE的ROC分析Tab.7 The ROC analysis of each index for predicting SAE

3 討論

研究[12-13]顯示,膿毒癥早期是SAE的發病高峰期,SAE可導致膿毒癥患者長期神經功能認知障礙及病死率增加。而SAE早期多表現為行為、認知、意識改變,缺乏特異性,具有一定的隱蔽性和復雜性,極易被臨床忽視。目前SAE診斷主要依靠臨床評估和排除性診斷,存在較大的主觀性,因此如何通過客觀檢查早期診斷SAE對降低膿毒癥病死率、改善預后至關重要。

床旁超聲因無創、便捷、經濟等優勢已廣泛應用于重癥醫學[14]。臨床常以MCA作為評價腦血流及腦血管痙攣的重要靶血管,將MCA Vm>120 cm/s作為痙攣診斷閾值,因易受到腦血流量即腦充血等因素的影響而發生偏倚,故引入LR進行鑒別:當MCA Vm≥120 cm/s且LR≥3,診斷為腦血管痙攣,當MCA Vm≥120 cm/s且LR<3,則診斷為腦充血[15]。

本文研究中SAE組患者入院24 h 內APACHE Ⅱ評分及Lac明顯高于非SAE組,GCS評分明顯低于非SAE組(P<0.05),表明SAE的發生與機體全身炎癥反應程度和其他臟器功能狀態密切相關,SAE組患者病情明顯重于非SAE患者。本文研究結果顯示SAE組患者28 d病死率明顯高于非SAE組,說明在膿毒癥早期出現SAE提示病情惡化及預后不良,SAE是膿毒癥患者死亡的危險因素。

治療前,SAE組MCA流速(Vs、Vd及Vm)均高于非SAE組,這可能與SAE組早期顱內炎癥反應更重有關,大量炎癥介質及多種促炎細胞因子釋放導致腦血管內皮細胞功能紊亂,引起舒血管物質如一氧化氮(NO)及前列環素等合成及釋放減少,縮血管物質如內皮素-1及前列腺素等合成及釋放增多,使腦血管呈持續收縮狀態,甚至發生痙攣[16],從而導致MCA上述血流速度明顯加快。還可能由于SAE組中躁動型腦病比例高于抑制型腦病,而膿毒癥早期腦血流自動調節機制尚完整[17],可通過神經血管偶聯,整合各種機械、化學和分子信號自主調節腦血管管徑,加快腦血流流速,增加腦灌注以適應躁動型SAE患者大腦活動增強時的高代謝需求[9]。本文研究中SAE組患者早期發生腦血管痙攣的比例明顯高于非SAE組(52.9%vs0%),進一步驗證了上述病理生理學變化。

經過早期集束化治療,D3與D1結果比較,SAE組患者MCA流速(Vs、Vd及Vm)均明顯下降,而非SAE組略升高,說明非SAE組腦血流動力學狀態較平穩,治療后腦循環緩慢改善,腦血流灌注呈上升趨勢,而SAE組患者腦血流波動大,對治療反應差,腦血流灌注不足,提示病程進展、病情加重。

Pierrakos等[18-19]的研究報道膿毒癥早期(24 h內)PI值升高可能提示血管順應性下降、遠端血管阻力增高、腦血管痙攣,反映腦微循環障礙及腦灌注不足,PI值>1.3可預測SAE發生。本文研究結果顯示:無論SAE組還是非SAE組,第1天和第3天PI值均升高,但未達到1.3,且差異均無統計學意義。筆者推測可能與本組研究對象存在一定的選擇偏倚(如躁動型與抑制型腦病患者PI及腦灌注存在明顯差異[9])、病情嚴重程度不同及樣本量不足等因素有關。本文研究中SAE組LRD1及ΔLR明顯高于非SAE組,差異有統計學意義,這可能與SAE組早期腦血管痙攣發生率高有關,而PI及RI兩組差異無統計學意義,提示與PI及RI相比LR指數及其變化ΔLR可能是更為敏感的預測早期SAE發生的指標。

LR反映了由顱外到顱內(由EICA到 MCA)血流的加速能力[20],當LR升高時通常說明顱內血流灌注改善,而LR降低可能與腦血流灌注減少、腦灌注壓低于腦自動調節范圍或腦血流自主調節機制受損等有關。本文研究表明在早期集束化治療后,SAE組LR明顯下降,說明SAE組患者顱內動脈血流加速困難,進一步導致腦灌注不足、腦實質缺血缺氧。

Logistic回歸分析結果顯示,入院24 h內APACHE Ⅱ評分、LRD1及ΔLR是早期膿毒癥患者發生SAE的危險因素。ROC曲線分析顯示,入院24 h內APACHE Ⅱ評分、LRD1及ΔLR均可預測早期SAE發生。LRD1對SAE預測價值較大,當截斷值為2.6時,靈敏度為76.47%、特異度為95.00%。入院24 h內APACHE Ⅱ評分與ΔLR聯合評估,能進一步提高對早期SAE的診斷效能:AUC為0.968,靈敏度為88.24%、特異度為95.00%。

本文研究為單中心回顧性研究,病例數較少,僅評估分析了膿毒癥早期(前3 d)的精神狀態和腦血流動力學參數,存在一定的局限性,今后應擴大樣本量,連續、動態監測膿毒癥不同時期腦血流變化,分析LR與SAE的關系,明確其診斷價值。此外,由于SAE是一種異質性疾病,未來可按照臨床表現進一步將SAE患者分為躁動型及抑制型腦病亞組進行具體分析,最大限度地減少影響腦血流變化的混雜因素。

綜上結果顯示,膿毒癥早期SAE患者MAC流速及LR指數明顯升高,與腦血管痙攣有關,而治療后兩者均明顯降低,與腦灌注不足有關。床旁超聲評估膿毒癥第1天LR指數及其早期動態變化ΔLR聯合臨床APACHE Ⅱ評分對早期SAE的診斷存在較高臨床價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明宋倩:設計研究方案,采集數據,分析數據,撰寫文章;周倩、孫宏、李碩:采集數據;梅雪、郭瑞君:把握研究思路可行性;葛輝玉:提出研究思路,修改及審定論文,總體把關。