以淋巴水腫為首發表現的淋巴瘤的臨床分析

郝 昆 孫宇光 李 濱 信建峰 張 麗 余春開 王仁貴 沈文彬*

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院淋巴外科,北京 100038; 2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院磁共振室,北京 100038; 3.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院核醫學科,北京 100038; 4.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院病理科,北京 100038; 5首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院放射科,北京100038)

淋巴水腫被定義為富含蛋白質的間質液的異常積聚。淋巴水腫的肢體有很高的細菌、真菌和病毒感染傾向,也有發生惡性腫瘤及其轉移的風險[1]。少數淋巴瘤患者的臨床癥狀不典型,淋巴水腫有時是首發癥狀,后者通常難以與其他全身性疾病區分。本研究回顧性分析12例因淋巴瘤導致或加重了淋巴水腫患者的臨床特征,以期提高淋巴瘤相關惡性淋巴水腫的診斷率。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院科學研究倫理委員會批準[文件批號:sjtkyll-lx-2022(058)],回顧性分析2010年8月至2022年2月在本院確診的1 161例淋巴瘤患者資料,選擇12例淋巴瘤相關惡性淋巴水腫患者作為觀察組。①納入標準:所有患者首發癥狀為淋巴水腫,病理診斷為淋巴瘤。②排除標準:首發表現并非淋巴水腫;診斷為淋巴瘤的患者。

選擇同期于本院淋巴外科收治的20例婦科腫瘤術后的下肢繼發性淋巴水腫患者作為對照組。

作為歷史性研究可免除研究對象知情同意。

1.2 檢查方法

所有淋巴水腫患者接受了實驗室檢查、超聲檢查、磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)、電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)或核素淋巴顯像。腫物和淋巴結活檢用于支持淋巴瘤的診斷。通過分析12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水腫患者和20例婦科腫瘤術后的下肢繼發性淋巴水腫患者的臨床病理特征,總結淋巴瘤相關的惡性淋巴水腫的臨床特征。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水腫患者的臨床特征

12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水腫患者,男性8例,女性4例。1例患者上肢淋巴水腫、10例患者下肢淋巴水腫,1例患者全身性水腫。12例淋巴瘤患者年齡41～84歲,平均年齡(62.9±13.7)歲,其中10例50歲以上。從發生淋巴水腫到診斷為淋巴瘤的中位時間為5個月(1～24個月)。這些患者常伴有虛弱、消瘦、疼痛、腫塊、淋巴結腫大等臨床癥狀(表 1)。

2.2 12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水腫患者的實驗室及影像學檢查結果

腫瘤標志物異常升高者為6/8例,尿Igκ輕鏈3例、血清β2微球蛋白1例、尿Igλ輕鏈2例、CA-125 2例、血Igκ重鏈2例、神經元特異性烯醇化酶1例和尿β2微球球蛋白1例。惡性淋巴水腫患者貧血患病率為6/12。超聲、CT和MRI的可疑陽性率為8/8、8/8和3/3。其中1例右下肢腫脹的彌漫大B細胞淋巴瘤患者超聲提示右腹股溝可見多發囊實性結節,盆腔MRI提示右側腹股溝區多發實性病灶,肢體MRI提示右側小腿后組肌群、中上段皮下軟組織內可見片狀稍長T1異常信號(圖1,2);其中4例患者行核素淋巴顯像,僅提示淋巴回流障礙,未提示明顯惡性征象(圖3)。

圖1 84歲女性患者的肢體照片,主訴右下肢紅腫2月余Fig.1 A limb photo of an 84-year-old female patient who complained of redness and swelling in the right lower limb for over 2 months

圖2 圖1患者的肢體超聲及MRI影像Fig.2 Ultrasound and MRI imaged of the patient’s limbs in figure 1

2.3 12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水腫患者的病理學診斷、治療及隨訪結果

11例患者行腫物和腫大淋巴結切除活檢,1例患者行超聲引導下淋巴結穿刺。12例惡性淋巴水腫經病理證實來源于淋巴組織,其中9例為B細胞淋巴瘤、3例為T細胞淋巴瘤(表1,圖4)。7例患者獲得隨訪至2022年12月:2例血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤患者確診后1年之內去世;1例彌漫大B細胞淋巴瘤患者,予以R-CHOP方案治療11療程,已生存10個月;3例彌漫大B細胞淋巴瘤患者,確診后予以化學藥物治療(具體不詳),至今分別已生存5年、8年、9年;1例淋巴漿細胞性淋巴瘤患者,長期口服中藥治療(具體不詳),已生存12年。

表1 12例惡性淋巴水腫患者的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathologic features of 12 patients with malignant lymphedema

2.4 淋巴瘤引起或加重的淋巴水腫患者的典型病例

1例患者(圖1,2)缺乏淋巴瘤常見的全身癥狀及B癥狀,最初的主訴是右下肢腫脹2月余,起病急,進展快,皮膚顏色變化,逐漸出現疼痛,感覺異常,活動受限,腹股溝淋巴結腫大等表現。就診于多家醫院,均考慮肢體感染,予以抗生素治療不見好轉。

在本院門診即考慮惡性腫瘤因素,入院后進一步檢查顯示肢體腫脹實際上可能是導致淋巴管或靜脈阻塞的潛在淋巴瘤的表現。通過切除淋巴結,行形態學,免疫組織化學,淋巴細胞抗原受體基因重排確診為彌漫大B細胞淋巴瘤,結合病情進行化學藥物治療。

2.5 淋巴瘤相關淋巴水腫與婦科腫瘤術后的繼發性淋巴水腫的比較

2組患者的病程、主要癥狀及伴隨癥狀,既往史,腫瘤標志物、貧血、影像學檢查差異均有統計學意義(P<0.01),而年齡及患肢腫脹程度差異無統計學意義(P>0.05), 詳見表2。

表2 淋巴瘤相關淋巴水腫患者與繼發性淋巴水腫患者的臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between patients with lymphoma associated lymphedema and patients with secondary lymphedema

3 討論

腫瘤是繼發性淋巴水腫最常見的原因,包括因腫瘤的侵襲性生長所致的淋巴水腫(惡性淋巴水腫)和腫瘤治療(手術和/或放射治療)引起的淋巴水腫。惡性淋巴水腫的起病較隱匿,缺乏特征性的臨床表現。大多數患者初期只關注肢體的腫脹,忽略了惡性腫瘤的病因,診斷時已處于晚期。惡性淋巴水腫的病因為腫瘤細胞穿透淋巴管壁阻塞淋巴管;腫瘤壓迫淋巴管而阻塞淋巴循環;腫瘤轉移到腹股溝、頸部、腋下等淋巴結從而阻斷淋巴回流等[2]。某些惡性腫瘤不易被早期發現,當發生淋巴結轉移后,肢體淋巴水腫往往成為腫瘤的首發癥狀。Soucek-Hadwiger等[3]的研究表明既往接受過乳腺癌治療并出現淋巴水腫的患者,25%的肢體腫脹是局部腫瘤復發的最初跡象。因此,既往患有惡性腫瘤的患者診斷淋巴水腫時,必須首先考慮淋巴水腫的原因是惡性腫瘤的復發轉移,還是治療惡性腫瘤的并發癥。

淋巴系統是循環系統和免疫系統的一部分。它在調節身體內環境平衡的不同部分中有幾個關鍵功能。作為免疫系統的一部分,主要是保護身體免受感染和外來因素的影響。淋巴水腫主要是由于畸形、發育不良或獲得性淋巴循環中斷所致。淋巴水腫分為原發性和繼發性。繼發性淋巴水腫是多種原因造成的,如創傷、感染、持續性炎癥、靜脈疾病、極端慢性靜止、惡性腫瘤、手術和輻射[1,4]。以往的研究[5]表明,淋巴水腫與淋巴瘤之間存在一定程度的相關性。人們還認為,淋巴引流系統的缺陷阻礙了腫瘤特異性抗原的早期識別[6]。慢性淋巴淤滯會導致局部蛋白質成分的變化(α-2球蛋白含量降低和白蛋白-球蛋白比率增加),蛋白質從間質轉運到淋巴系統的延遲可能會改變組織抗原成分和/或區域免疫能力,即淋巴瘀滯和結締組織重塑可導致局部免疫缺陷。此外,系統性免疫缺陷或全身性因素如潛在的致癌病毒感染(人乳頭瘤病毒)也解釋了腫瘤的病因[1,7]。

淋巴瘤的臨床表現較多,由于目前診斷技術的局限性和臨床表現的不典型性,部分病例就診時已處于晚期。本組患者出現肢體腫脹的病程較短(中位時間為5個月),因此臨床上對于短期內突然出現嚴重腫脹或腫脹明顯加重的患者需要特別注意惡性腫瘤的可能性。疑似患者體檢的關鍵內容應包括體質量指數值、水腫分布、水腫部位壓痛、點狀水腫和靜脈曲張的存在、任何皮膚變化和全身疾病的任何跡象,包括腹部/盆腔腫塊或淋巴結腫大[8]。其他癥狀也需要特別注意:腹股溝或腋窩區域是否有腫大的淋巴結或腫塊;是否有紫紺和靜脈回流障礙(表面靜脈充血性改變)或神經壓迫(伴有局部疼痛或患肢功能異常);皮膚外觀是否有變化(皮疹、顏色變化、壞死或潰瘍等)[9]。此外,影像學檢查是評估疾病進展的標準程序[10]。當影像學檢查結果異常時,需排除淋巴引流區炎癥和手術引起的組織損傷。本組患者在腹股溝、腋下等淋巴結腫大或觸及腫物的部位,采用超聲、CT、MRI檢查,具有較高的檢出率,有一定的輔助診斷作用。對于可疑惡性腫瘤的患者需要病理和免疫組織化學證實腫瘤來源及指導治療[11-12]。

在本研究中,1名下肢淋巴水腫患者最初被誤認為與婦科惡性腫瘤的治療相關。11名肢體淋巴水腫患者最初被誤認為原發性淋巴水腫。然而進一步的檢查顯示,淋巴水腫實際上可能是導致淋巴或靜脈阻塞的潛在淋巴瘤的表現。國內此類報道罕見,既往Hawkins等[13]發現在10例淋巴瘤繼發性肢體淋巴水腫患者中,單側肢體腫脹是7例患者的唯一癥狀。同樣,Smith等[14]報告在35例惡性淋巴水腫患者中,8例淋巴瘤患者均可見腹股溝淋巴結腫大,其中3例以肢體腫脹為首發癥狀。由于原發病變的隱蔽性,一些淋巴瘤可能無法早期發現。當淋巴結受累時,淋巴水腫有時可成為首發癥狀。另外,當長期淋巴水腫患者出現慢性皮膚變化很難解釋,或許需要有淋巴水腫診治經驗的皮膚科醫生進行干預[15]。

本研究尚有以下幾個方面的不足: 本研究中對照組20例非惡性淋巴水腫患者的數據資料來源于隨機抽取首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院淋巴外科2010年8月至2022年2月出院患者登記表中某一時間段。由于女性淋巴水腫的發病率明顯高于男性,反復抽取的病例皆為女性,性別因素尚無法滿足配對比較原則。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明郝昆:醞釀和設計課題,實施研究,采集數據,起草文章,統計并分析數據;孫宇光、李濱、信建峰、張麗、余春開、王仁貴:實施研究,采集數據,技術或材料支持;沈文彬:醞釀和設計課題,對文章的知識性內容作批閱性審閱,行政、技術或材料支持。