甲氨蝶呤在眼科的應用及安全性

郭琦，吳文玉，郭澤莉 綜述，王延東 審校

(中山大學中山眼科中心，眼病防治全國重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060)

甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是葉酸的類似物，可阻斷外來葉酸轉變為四氫葉酸，而四氫葉酸是體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶。MTX使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成代謝途徑受阻，選擇性作用于DNA合成期，具有抗增殖、抗炎和免疫調節作用[1-3]。MTX在19世紀40年代后期發展為惡性腫瘤的化學治療劑之后，于1951年首次用于類風濕關節炎和牛皮癬的治療[4]。在眼科，MTX也通過全身和(或)局部給藥用于多種疾病的治療。近年文章更加關注其新的臨床應用、給藥途徑以及不良反應的監護。本文將對MTX在眼科的應用做一綜述，為臨床用藥提供參考。

1 MTX在眼科的臨床應用

1.1 在眼科疾病中的應用

MTX在治療非感染性鞏膜炎方面具有較好效果，是首選的免疫抑制劑[5-6]，也是對局部藥物療效不佳的葡萄膜炎的一線治療用藥[7-8]。作為糖皮質激素(激素)減量治療時的合并用藥，MTX已被廣泛用于治療前、中、后或全葡萄膜炎、鞏膜炎和眼黏膜類天皰瘡[9]，對前葡萄膜炎和鞏膜炎的治療成功率最高[10]。MTX也廣泛用于兒童及青少年的葡萄膜炎治療[11]。近期一項多中心、隨機、對照觀察性的臨床研究也證實在成人非感染性葡萄膜炎中，作為與激素聯合維持治療的嗎替麥考酚酯(MMF)與MTX，炎癥控制效果類似。但是亞組分析發現，在后部和全葡萄膜炎中MTX的治療效果比MMF更好[12]。一項關于使用維羅非尼(Vemurafenib)誘發葡萄膜炎的病例研究指出，玻璃體內注射MTX可能是靶向抗腫瘤藥物引起的嚴重葡萄膜炎的有效治療手段[13]。

眼內淋巴瘤(intraocular lymphoma,IOL)是一種罕見的淋巴細胞惡性腫瘤，雖然發生率較低，但預后很差[14-15]。目前，以MTX為基礎的全身化學治療聯合眼眶放射治療，或玻璃體腔內化學治療聯合MTX，可有效控制疾病，療效顯著。這些療法被廣泛用于治療IOL[16-18]。

增殖性玻璃體視網膜病(proliferative vitreoretinopathy,PVR)發生在5%～10%的孔源性視網膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment,RRD)病例中，是RRD治療中手術失敗的主要原因[19]。有研究指出，手術期間玻璃體腔內輸注MTX可能對那些由于既往PVR史或眼內炎癥而處于PVR發展高風險的眼睛有益[20]。近年來的研究已經證明了MTX是一種安全且潛在有效治療和預防PVR的藥物[21-22]。

玻璃體內MTX用于復發性內皮植入，對于白內障手術后難治性的內皮植入用MTX治療有效果[23]。通常，使用抗血管內皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)治療新生血管性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)可改善預后。但是，部分患者對抗VEGF治療無效。有證據表明，MTX可以在不同水平上中斷血管生成的級聯反應[24]。對傳統抗VEGF治療無效的患者，玻璃體腔注射MTX可能會有更好的效果[25]。

1.2 給藥途徑及劑量

1.2.1 全身應用

對于葡萄膜炎的治療，MTX推薦劑量為每周15 mg/m2，最大劑量不超過每周25 mg/m2。若MTX對治療葡萄膜炎有效，其在局部炎癥控制后應再使用12個月。對某些有預后不良因素如初始視力低下、虹膜后粘連、帶狀角膜病變、青光眼、白內障和黃斑水腫等的患者，MTX的治療至少應維持24個月[26]。

系統性葡萄膜炎治療，更推薦使用MTX皮下注射，而不是口服MTX[7]。在用法上，MTX可以每周口服或皮下注射1次，需要用到較高劑量(每周15 mg/m2)時，由于皮下注射生物利用度更高，故首選皮下注射途徑[27]。對于有胃腸道癥狀的患者，皮下注射途徑更有優勢[28]。

對MTX耐受性差，又希望避免注射的患者，可以將每周1次的口服劑量分成2次或3次，以實現更高的生物利用度及減少不良反應[29-30]。但是需要在24 h內服用完，分成多天服用的毒性更大，尤其是對骨髓和黏膜組織中快速分裂的細胞有毒性[31]。

1.2.2 局部應用

玻璃體內注射MTX在眼科用于多種疾病，其安全性和有效性均已被證實[32]。玻璃體內注射MTX(400 μg/0.1 mL)，聯合或不聯合全身化學治療和放射治療，可有效清除眼內腫瘤細胞，用于治療原發性眼內淋巴瘤[32-35]。有研究證明眼內淋巴瘤治療開始后約2個月，玻璃體腔內MTX耐受性良好，大多數患者出現局部疾病好轉的反應[36]。玻璃體內MTX注射可以使部分原發性眼內淋巴瘤患者癥狀緩解。即使腫瘤生長迅速，并且MTX的起效速度較慢，但它仍可延緩眼部疾病的發展[33,37]。一項研究予患者經過改良的玻璃體內注射MTX (400 μg/0.1 mL) 方案。強化期每周注射1次，持續1個月，鞏固期每2周注射1次，持續1個月，然后是維持期，每月1次，持續1個月，共注射7次。結果證實改進的MTX玻璃體內注射方案是誘導原發性中樞神經系統淋巴瘤患者眼內受累臨床緩解的有效方法，且并發癥很少[38]。MTX通過眼內注射可以達到有效濃度，并且可以減少全身MTX相關的不良反應。因此，尤其是對于單側的眼部疾病，眼內MTX注射值得嘗試。

局部使用MTX對后部非感染性葡萄膜炎有效，尤其對于單側葡萄膜炎和(或)葡萄膜炎性黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema,CME)都有作用[39]。Taylor及其同事先后通過2項研究表明，單側非感染性中、后或全葡萄膜炎和(或)CME患者玻璃體內注射400 μg MTX可有效改善眼部炎癥、視力和(或)減少CME，一些患者還可以減少全身免疫抑制藥物用量[40-41]。

玻璃體內注射MTX可以減少白塞病(Behcet's disease,BD)患者的眼部炎癥，改善視敏度，減少與BD相關的眼后段癥狀，并減少激素和免疫抑制藥物的應用[42]。在一項研究中，Khalil等[43]對比了玻璃體內注射MTX與球后注射曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)相比在控制BD患者眼后段受累方面的療效。結果顯示，兩組患者前房反應和玻璃體炎癥的改善情況相似。然而，接受玻璃體內注射400 μg MTX的患者復發較少。他們認為，與球后TA相比，玻璃體內MTX有更好的效果，可以更好地控制炎癥反應。有一項病例研究顯示，玻璃體腔注射MTX可減輕Vogt-小柳原田綜合征(VKH綜合征)患者眼部的炎癥、疼痛和黃斑水腫[44]。上述臨床研究表明，玻璃體內MTX可以幫助葡萄膜炎相關的眼后段受累患者改善癥狀，并且減少激素以及免疫抑制劑的全身使用。

2 MTX的安全性

2.1 常見的不良反應

在眼科治療中，一般所需的MTX劑量較低。低劑量MTX的常見不良反應為胃腸道反應[45]，例如惡心、胃部不適、腹瀉、口腔炎或口腔潰瘍、肝功能異常(通常是肝轉氨酶輕度升高)、皮疹(通常發生在四肢，影響肘部和膝蓋)、中樞神經系統癥狀(包括頭痛、疲勞、不適或注意力不集中)、脫發、藥物熱、血液學異常(特別是巨噬細胞增多)。

玻璃體內注射MTX的常見不良反應是角膜上皮毒性。其他有報道的不良反應包括白內障、虹膜睫狀體炎、玻璃體積血、視網膜脫離、黃斑病變和眼內炎[46-48]。

2.2 潛在的較嚴重不良反應

雖然低劑量MTX比較少出現嚴重的不良反應。但也存在一定的發生概率[49]。低劑量MTX治療的患者很少出現腎毒性、肝脂肪變性、纖維化和肝硬化[50]。高劑量和低劑量治療均可見MTX的肺毒性，并可能表現為急性或慢性癥狀，在治療的第一年更常見[51-52]。低劑量MTX是一種免疫調節劑，但不是明顯的免疫抑制劑[1]。在絕大多數接受MTX治療的患者中，不會增加機會性感染發生率，除非患者也接受大劑量激素、其他免疫抑制劑或生物制劑治療。但是低劑量的MTX可能影響T淋巴細胞活性[53]。骨髓抑制在接受低劑量治療的患者中很少見，有分析報告指出在服用低劑量MTX并補充葉酸的類風濕關節炎患者中，血細胞減少癥是一種罕見不良反應，發生頻率遠低于之前的預期[54]。但也有研究指出類風濕關節炎患者使用低劑量MTX治療時，平均紅細胞體積持續升高可能與MTX引起血液毒性有關[55]。為了預防這些并發癥，美國風濕病學會的指南建議在治療的前3個月中，每4周進行1次常規外周全血細胞計數，此后在8～12周再進行1次，具體取決于監測期間發現的異常性質和(或)嚴重性[56]。

2.3 低劑量MTX的藥學監護

低劑量MTX長期應用的安全性是良好的，但是仍應做好藥學監護。使用甲氨蝶呤前應評估可能引發嚴重不良反應的危險因素。治療開始時可每1.0～1.5個月監測血常規、肝功能、腎功能，用藥劑量穩定后可逐漸延長監測時間至每3個月1次。肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝病患者使用MTX有加重肝臟疾病的危險。肌酐清除率低于79 mL/min時，MTX骨髓抑制及肝毒性的發生率增加。因此對嚴重肝腎功能受損、酗酒或藥物濫用、已有骨髓抑制、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染活動期的患者，應避免使用MTX[57]。

MTX的相關不良反應以胃腸道不適、轉氨酶輕度升高和胃炎較常見，與劑量和使用頻率相關，在減量或中止治療后往往可逆。轉氨酶升高常呈一過性，MTX相關的纖維化或肝硬化罕見。若谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶水平持續高于正常上限3倍以上，則需停用MTX。推薦在MTX應用24 h后補充葉酸5 mg，在MTX劑量更大時，可考慮適當增加葉酸的劑量[57]。

2.4 在特殊人群中的應用

研究表明，服用MTX治療風濕性疾病的劑量(每周1次最多30 mg)并未降低男性的生育力[58-59]。受孕時父親暴露于MTX似乎對妊娠結局沒有不利影響。在一項113例孕婦的隊列中，在受孕期間父親曾接受低劑量MTX(每周1次，每次30 mg)的治療，主要先天缺陷或自然流產的發生率均未增加，兩組的分娩時胎齡和出生體重均相近[60-62]。但是，一項針對15萬名孕婦和準父親的隊列研究，共有50例父親在受孕前3個月服用了MTX，其中2例孩子出生時患有口面缺陷[63]。在另一項研究中，包括49例在懷孕時服用MTX治療炎性關節炎的父親，其后代中未發現先天性異常的風險增加[64]。國外的指南認為父親可以使用低劑量的MTX[65-66]。

MTX是脂溶性低分子藥物，在妊娠期間很容易通過胎盤膜轉移，影響胎兒[67]，并且還需要更長的時間才能從胎兒組織中消除[68]，這就使MTX具有致畸性和流產作用。孕期MTX暴露可引起多種先天性畸形，例如唇裂、腦積水、無腦、腦膜膨出、先天性管狀長骨狹窄、面部特征異常(低位耳朵，棘皮癥)和骨化延遲[69-70]。MTX廣泛分布在母體組織中，并且在暴露后可以在肝臟中可持續存在達4個月。然而，在一項研究中，與一般人群相比，有136名受孕前(3個月以內)服用MTX婦女的胎兒先天性異常風險沒有高于預期，而188名受孕后暴露的女性，胎兒先天性異常發生率升高[71]。有一項回顧分析，證明小頭畸形、顱縫早閉、法洛四聯癥、肺動脈瓣閉鎖、肢體減少缺陷和并指畸形這些先天性異常是胎兒MTX綜合征的一部分[72]。因此仍然建議在懷孕前1～3個月停用MTX，在這段時間和整個懷孕期間應繼續補充葉酸。

MTX以低濃度排泄到母乳中，數據表明，母乳喂養的嬰兒接受的劑量不到母親劑量1%[73]。雖然它以低濃度排泄到母乳中，但會在新生兒組織中蓄積[74]。所以指南建議在母乳喂養期間應避免MTX[75-76]。

皮下注射MTX廣泛用于治療小兒風濕性疾病。一項前瞻性隊列研究納入了41例年齡4～17歲的風濕病患者每周接受皮下注射MTX(25 mg/mL)至少4周。研究結果表明，61%的參與者均曾出現至少一種不良反應，其中惡心(56%)和嘔吐(34%)是報告的最常見癥狀。研究還表明皮下注射MTX與輕度疼痛相關，不良反應出現可能會放大感知疼痛的程度。藥師在向患者或家庭成員提供有關MTX的用藥咨詢時需要注意這一點[77]。有一項研究是3例患有RRD并發PVR的患兒，在基礎特應性皮炎和(或)葡萄膜炎的情況下接受了玻璃體視網膜手術和術中玻璃體內注射MTX(40 mg)的組合治療，隨后至少注射了1次 200 μg MTX 進入充滿硅油的玻璃體腔。此外，患者還接受了全身性短期免疫抑制劑(每周口服或皮下注射 20 mg MTX，持續12周)和(或)激素。結果顯示單次手術后所有眼均實現了視網膜復位并改善了視力，并一直保持到脫離硅油后的最終隨訪檢查。沒有觀察到眼內或全身注射MTX的不良反應[78]。

老年患者需要更加關注MTX在肝腎功能方面的影響。由于MTX主要經腎臟清除，80%～90%以原型隨尿液排出。因此，腎臟排泄功能受損時使用MTX及其引起的藥物暴露時間延長，會增加骨髓抑制和其他毒性的風險。使用MTX治療時可能出現危及生命的肝毒性、肺損傷和骨髓抑制，而腎毒性一般是高劑量治療時才會出現，低劑量治療出現腎毒性的情況很罕見。但也有研究指出風濕性疾病患者長期(超過24個月)每周使用低劑量MTX(口服7.5 mg)時，患者的腎清除率和肌酐清除率均有下降[79]。所以建議老年患者要根據腎功能調整劑量，治療期間要定期檢測腎功能。低劑量MTX也很容易引起肝毒性，常見轉氨酶輕度升高，偶爾會發生肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化[80]。不過，采取合適的預防和監測策略可降低肝毒性風險。例如對患者要調查病史和篩查肝炎病毒等體檢，以及補充葉酸、減少飲酒等措施。但仍需持續監測并在轉氨酶升高時適當調整MTX劑量。

3 小結

MTX作為一種可替代激素的免疫抑制劑，在需要長期使用免疫抑制劑的幾種自身免疫疾病中是首選的治療方法[81]。低劑量MTX通過增加細胞內和細胞外腺苷的水平而具有抗炎和免疫調節特性[82]，是最常用于治療眼部炎癥的免疫抑制劑。在眼科，MTX治療一般選擇口服、皮下注射或玻璃體腔注射的方式，其安全性和有效性均已被證實。MTX全身治療的推薦給藥方案是每周1次，起始劑量為7.5 mg，必要時每4～8周調整劑量到25～30 mg/周[83-84]。對于有胃腸道癥狀、生物利用度較差或劑量>15 mg/m2的患者，更推薦使用皮下注射的方式。玻璃體腔內注射MTX的推薦劑量為400 μg/0.1 mL。這種方式可以減少激素及免疫抑制劑的全身使用，在眼科的應用越來越廣泛。但是MTX在眼科的應用多屬于超說明書用藥，需要向患者做好用藥知情說明以及做好用藥監護。大量研究已證明MTX是耐受性良好、安全、有效的一線治療藥物。因此，臨床醫師無需因為MTX“抗癌藥”的最初身份而過分擔憂，應該在合適的情況下切實做到合理應用。相信關于MTX的適應證和給藥途徑將會逐步拓寬，造福更多患者。

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