射干麻黃湯聯合西藥治療咳嗽變異性哮喘系統評價和序貫分析※

嚴詔琦 許越淇 李可可 熊少斌 張文強 肖 航 劉良徛

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）于1972年由Glauser等首次報道[1]，現常認為CVA是哮喘的一個亞型或典型哮喘的前期[2]，也有人稱之為隱匿性哮喘。該病臨床多以咳嗽為其唯一或主要癥狀，咳嗽特點多為明顯的夜間刺激性咳嗽，不伴有喘息，通常支氣管激發試驗陽性或吸入支氣管舒張劑有效可幫助確診[3]。在國內呼吸科門診中，慢性咳嗽患者約占1/3 以上，而CVA 與慢性咳嗽患者的比值可達1/3。中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組在2015 版指南[4]中首次對中醫藥治療慢性咳嗽增加單獨論述，是對中醫中藥診治咳嗽作用的肯定。據報道[5]，未進行治療的CVA患者有30%～45%將發展為典型哮喘?，F代醫學治療CVA以吸入糖皮質激素聯合支氣管擴張劑、β2受體激動劑、白三烯受體拮抗劑等為主[6]。中醫認為CVA 的病機當屬外感邪氣，引動宿痰，內外因兼夾交作，邪郁于肺，肺失宣降，繼而引起咳嗽遷延不愈[7]。有研究表明中藥能改善氣道炎癥指標，降低氣道高反應性[8，9]，此外中醫治療CVA 還具有不良反應小、復發率低、易于被患者接受等優勢[10，11]。在臨床上，射干麻黃湯治療CVA早已得到廣泛應用，本研究通過系統評價射干麻黃湯聯合西藥對CVA的療效，為其在臨床上的運用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 （1）納入的人群均大于12 歲（青少年及成人），且診斷為咳嗽變異性哮喘[4]；（2）干預措施：對照組的治療措施均為《咳嗽的診斷與治療指南》[4]中推薦的藥物，試驗組予以射干麻黃湯隨證加減治療，余措施均同對照組；（3）納入文獻均為RCT 試驗；（4）試驗結局至少具有以下指標之一。主要結局指標為總體有效率（具體標準參考《中醫病證診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指導原則》，臨床治療效果一般包括“臨床控制”“顯效”“有效”“無效”；有效率指達到“臨床控制”“顯效”“有效”標準的患者占總人數的百分比）。次要結局指標：①癥狀緩解情況，包括中醫癥候積分、咳嗽癥候積分；②肺功能，包括FEV1（第1 秒呼氣的最大容積）、PEF（呼氣流量峰值）、FEV1/FVC（第一秒用力呼氣量占總肺活量的比值）；③炎癥指標，主要為TNF-α（腫瘤壞死因子）；④安全評價指標，主要為不良反應率。

1.1.2 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）結局指標不符合要求的文獻；（3）治療組與對照組西藥不一致的文獻；（4）研究對象為嬰幼兒。

1.2 檢索策略檢索中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)和萬方數據庫(Wangfang)、中國醫學生物(CBM)、PubMed電子數據庫，檢索時間為建庫到2022年1月。中文檢索詞：“射干麻黃湯”“咳嗽變異性哮喘”“隨機對照實驗”。英文檢索詞：“She gan Ma huang Decoction”“cough variant asthma”，檢索詞進行主題詞和自由詞檢索。中文檢索式(以知網數據庫為例)：（“主題詞=咳嗽變異” OR “主題詞=哮喘” OR “主題詞=哮證” AND “主題詞=射干麻黃”） OR (“題名=咳嗽變異” OR “題名=哮喘” OR “題名=哮證” OR “題名=射干麻黃”) AND [“全文=中英文擴展(RCT)” OR “全文=隨機”](模糊匹配)”。英文檢索式（以PubMed數據庫為例）：“she gan ma huang（Title/Abstract）” AND“cough variant asthma（Title/Abstract）”。

1.3 文獻篩選和資料提取所有文獻是否納入由2名評價者共同決定，通過閱讀標題、摘要、正文，按照納入標準與排除標準剔除不符合要求的文獻。再分別獨立對納入文獻進行基本資料提取。將上述檢索所得的文獻導入NoteExpress 中，并用Excel 表格匯總所選文獻試驗方案、各組患者基線資料、干預措施和結局指標，如遇分歧由第三者協助解決。

1.4 文獻質量評價采用Cochrane系統評價手冊偏倚風險評價工具對納入隨機對照試驗進行質量評價。評估的主要條目有：①隨機分配方法；②分配隱藏的實施；③盲法的實施；④結果數據的完整性，是否有退出或失訪，是否采用意向治療分析；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。每一個評估條目判斷為高風險、低風險、不清楚三種類型。最后通過Revman 5.3軟件繪制納入文獻偏倚風險圖進行展示。

1.5 數據統計分析本研究運用Stata 14.0 軟件作Meta 分析，其中以相對危險度（RR）作為計數資料變量，以加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）作為計量資料變量，均以可信區間(confidence in-tervals，CI)為95%作為標準。若P值＞0.1、I2＜50%，則認為各研究指標間無統計學異質性，采取固定效應模型進行分析；反之，則使用隨機效應模型作分析。對異質性較大者通過敏感性分析探討其異質性。此外，通過漏斗圖及Begg’s檢驗評判納入文獻是否存在發表偏倚，并采用TSA 0.9 軟件進行序貫分析，克服傳統Meta 分析的不足，減少因隨機誤差而導致的假陽性結果，以期提高本研究的可信度。

1.6 GRADE 證據質量評級對本次系統評價的結果，采用GRADE證據質量評價系統，將結局指標的證據質量等級劃分為高、中、低、極低質量4個等級。由于本次系統評價納入的研究均為RCT，研究的偏倚風險、間接證據、結果的精確性和發表偏倚可能降低證據質量。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選共獲得1080 篇文獻，初篩查重后剔除1023篇，剩余57篇。閱讀標題、摘要后剔除11篇；閱讀全文后再剔除27篇，最終納入本研究的文獻總數為19篇[12-30]。具體文獻檢索流程如圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征最終納入的文獻中有11篇文獻的西醫干預措施包含孟魯司特（順爾寧），試驗組射干麻黃湯的組成依據次要癥狀進行加減：如痰液少且黏稠者加枇杷葉、浙貝母，去除法半夏；咽干者加入麥冬；氣促嗆咳者加入紫蘇子；咳吐黃痰者加入魚腥草與黃芩等。6 篇文獻注明中醫證候屬于寒哮；除1 篇文獻[30]外，療程均在3 個月以內，大多數集中在2～4周。具體文獻特征表見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 文獻質量評價納入的19 個RCT 研究均為隨機對照試驗，3 項研究提及隨機方法，1 項提及盲法。所有研究均無失訪情況，均描述了研究對象的基線資料、對治療組及對照組的治療方法、明確的結局指標。

2.4 Meta結果分析

2.4.1 總有效率 （1）有17篇文獻[12-27，29]報告了總體有效率，共1409例患者，其中試驗組共708例，對照組共701 例。經過異質性檢驗，I2=0.0%＜50%，且Q 檢驗的P=0.989＞0.1，提示本次研究選擇的文獻之間無異質性，故采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，試驗組的有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義[RR=1.22，95%CI(1.17，1.28)，P=0.00＜0.5]。由于臨床上中藥療程對咳嗽變異性哮喘的緩解程度可能存在影響，故根據療程時間進行亞組分析。結果顯示，療程2～4 w(P=0.993，I2=0.0%）與療程＞4 w(P=0.443，I2=0.0%）兩組均未見明顯異質性。其中，療程2～4 w的研究，合并分析后顯示試驗組療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.22，95%CI(1.16，1.29)，P=0.00]；療程＞4 w的研究，合并分析后同樣試驗組療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI(1.12，1.31)，P=0.00]。此外，有1項研究（瞿勇組）未注明療效結果對應的療程，在此不予討論。（2）有11 篇文獻[14，17-18，21-27，29]依據治療有效程度，將臨床有效率細分為臨床控制、顯效、有效、無效，經過異質性檢驗（I2=0.0%＜50%，且P=0.914＞0.1）后，選擇固定效應進行Meta 分析。11 個研究匯總的效應值ES=2.75，95%CI（2.12，3.58），且差異具有統計學意義（P＜0.05），提示試驗組更能提高治療有效程度。見圖2。

圖2 有效率和有效緩解程度森林圖

2.4.2 肺功能指標 （1）5 篇文獻[14，23-24，28，30]報道了FEV1結局指標，共367例患者，其中試驗組共184例，對照組共183 例。經過異質性檢驗（I2=36.4%＜50%，且P=0.179＞0.1），選擇固定效應模型合并效應量，結果顯示，試驗組的FEV1 高于對照組，合并匯總的[WMD=0.38，95%CI（0.22，0.55），P=0.000＜0.05]。

（2）3 篇文獻[23-24，28]報道了FEV1/FVC，共260 例患者，其中試驗組共130例，對照組共130例。經分析存在異質性（I2=86.7%＞50%，且P=0.001＜0.1），選擇隨機效應模型合并效應量。結果顯示，試驗組的FEV1/FVC 高于對照組，差異具有統計學意義[SMD=1.23，95%CI（0.49，1.98），P=0.001]。

（3）4篇文獻[14，23-24，28]報道了PEF指標，共318例患者，其中試驗組共159 例，對照組共159 例，經過異質性檢驗（I2=91.8%＞50%，且P=0.000=＜0.1），故采取選擇隨機效應進行Meta 分析，結果顯示，試驗組的PEF高于對照組，差異具有統計學意義[SMD=1.77，95%CI（0.83，2.70），P=0.000＜0.05]。

2.4.3 癥候積分 （1）共有4 篇文獻[12-13，23-24]報道了中醫癥候積分，共364 例患者，其中試驗組共182 例，對照組共182 例。經過異質性檢驗（I2= 95.8%＞50%，且P=0.000＜0.1），選擇隨機效應模型合并效應量，結果顯示，試驗組的中醫癥候積分低于對照組，差異具有統計學意義[SMD=-2.20，95%CI（-3.47，-0.92），P=0.001＜0.5]。

（2）共有4篇文獻[12，23-24，28]報道了咳嗽積分，共342例患者，其中試驗組共171 例，對照組共171 例，經過異質性檢驗（I2=92.2%＞50%，且P=0.000＜0.1），選擇隨機效應模型合并效應量，結果顯示，試驗組的咳嗽積分低于對照組，差異具有統計學意義[WMD=-1.58，95%CI（-2.06，-1.10），P=0.000＜0.05]。

2.4.4 炎癥指標 （1）4 篇文獻[17，19，23-24]報道了TNFα，共416例患者，其中試驗組共208例，對照組共208例。異質性檢驗（I2=89.6%＞50%，且P=0.000＜0.1），選擇隨機效應進行Meta分析，結果顯示，試驗組的TNFα 低于對照組，差異具有統計學意義[SMD=-1.34，95%CI（-2.01，-0.66），P=0.000＜0.05]。

2.4.5 安全性評價 4 篇文獻[12，19，23，25]報道了不良反應，共384例患者，其中試驗組共193例，對照組共191例。經分析存在異質性（I2=33.0%＜50%，P=0.225＞0.1），故采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，試驗組的發生率低于對照組，差異具有統計學意義[RR=0.31，95%CI（0.13，0.73），P=0.007＜0.05]。

2.5 異質性來源分析本次研究次要結局多存在異質性，對結局指標PEF、中醫癥候積分、咳嗽積分、TNF-α 進行敏感性分析，結果如圖3 所示。（1）從PEF敏感性分析圖（圖3A）可見沈偉和潘婭潔組是產生異質性的來源，查閱原文后發現可能與西藥干預方案有關，其中沈偉組口服西藥孟魯司特鈉，瞿勇組吸入布地奈德，喻敏和潘婭潔組聯合使用兩藥，這與吳莉青[31]認為布地奈德聯合孟魯司特鈉比單純用其中一種對提高PEF 值更為顯著的結果一致。（2）從癥候積分敏感性分析圖（圖3B）可以得出潘婭潔組可能是異質性的來源，去除后進行分析發現，I2=94.2%，SMD=-2.30，未發生明顯變化，提示Meta分析結果穩定。（3）從TNF-α 敏感性分析圖（圖3C)可以看到沈偉組對異質性影響較大，去除后，I2=44.0%＜50%，且P=0.168＞0.1，異質性下降，固定效應模型分析得到，合并匯總的SMD 為-0.98，95%CI（-1.21，-0.74），且P=0.000＜0.05，差異有統計學意義，未能發現沈偉組成為異質性的原因。（4）由咳嗽積分敏感性分析圖（圖3C）可見潘婭潔或曾運蓮組可能是異質性來源，剔除文獻潘婭潔組后分析結果為，I2=44.2%＜50%，且P=0.167＞0.1，異質性降低，選擇固定效應模型進行Meta分析，WMD=-1.40，95%CI（-1.54，-1.26），且P=0.000＜0.05，差異有統計學意義，未能發現潘婭潔組成為異質性的原因。FEV1/FVC 指標因研究數較少，難以用統計學方法判斷異質性來源，故不進行討論。

圖3 敏感性分析結果圖

2.6 發表偏倚檢測（1）通過繪制漏斗圖考察涉及總有效率的文獻是否存在發表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱，意味著不存在發表偏倚。見圖4。（2）Begg 偏倚檢驗得出P=0.053＞0.05，意味著本次研究選擇的17篇文獻不存在發表偏倚。見圖5。

圖4 發表偏倚漏斗圖

圖5 Begg偏倚檢驗

2.7 序貫分析本文對有效率進行試驗序貫分析，設置Ⅰ類錯誤定義為5%，信息軸設定為累積樣本量，統計學效能為80%，根據Meta分析結果設置期望信息值 (RIS)。得到累計的z值 (曲線B) 在納入第2項研究（李燦華組）即同時穿過了傳統界值 (直線C) 和TSA界值 (曲線A) ，此后的研究均穿過傳統界值和TSA界值且超過RIS。序貫分析結果更加說明了射干麻黃湯聯合西藥治療咳嗽變異性哮喘療效可靠。見圖6。

圖6 TSA序貫分析圖

2.8 GRADE 評價對于納入的指標（總有效率、FEV1、PEF、中醫癥候積分、咳嗽積分、TNF-α、復發率、不良反應）進行GRADE[32]證據質量評價。見表2。

表2 GRADE評價表

3 討論

射干麻黃湯出自《金匱要略》，主治痰飲郁結，肺氣上逆，癥見咳而上氣，喉中有水雞聲，或胸膈滿悶，或吐痰涎，苔白或膩，脈弦緊或沉緊?，F代多項藥理學研究[33，34]也表明射干麻黃湯可調節IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 等炎性反應因子，從而促使體內Th1/Th2恢復平衡。此外相關研究[35]還發現射干麻黃湯能通過維持MMP-2、TIMP-1平衡，改善氣流受限狀態。

本次Meta分析針對青少年及成人，并且保證了每個RCT試驗的試驗組和對照組西藥使用的一致性，結果顯示射干麻黃湯可提高約22%有效率（RR=1.22），經亞組分析可知療程為2～4 w（RR=1.22）與療程為＞4 w（RR=1.21）療效基本一致，證明了射干麻黃湯聯合西藥在短期內即可快速地發揮治療效果，另外兩組治療緩解程度上有明顯差異性，提示聯合用藥組治療緩解程度上要顯著優于單純西藥組。同時，為克服傳統Meta分析出現假陽性可能，引用TSA序貫分析進一步驗證了總有效率的可信程度。次要結局指標方面，射干麻黃湯聯合西藥治療比單純西藥治療可提高FEV1；PEF指標經亞組分析后，認為射干麻黃湯聯合吸入布地奈德加以口服孟魯司特鈉對提高PEF指標更顯著；中醫證候積分根據敏感性去除差異較大文獻后，所得結果無明顯差異性，提示Meta 分析結果穩定；咳嗽積分、TNF-α經敏感性分析后去除1篇文獻后異質性下降，但均未能找到異質性來源；FEV1/FVC 雖有異質性，但差異結果具有統計學意義。不良反應發生率用于評估射干麻黃湯聯合西藥的安全性，Meta分析結果提示，在不良反應發生率方面射干麻黃湯聯合西藥約為單純使用西藥的1/3（RR=0.31）。GRADE 評價提示除總有效率證據質量為低外，余均為極低。

本次Meta 分析結果提示射干麻黃湯聯合西藥對比單純使用西藥，能夠提高療效，改善患者肺功能，緩解臨床癥狀，降低部分炎癥指標，這與咳嗽變異性哮喘具有臨床癥狀明顯以及氣道可逆性、高反應性的臨床特性相符合。然本文仍有諸多局限性：（1）大部分納入研究的隨機方法未予說明，未充分實施盲法。（2）文獻質量相對不高，且結局證據較低。（3）多數納入文獻的中醫證型不夠明確。（4）納入文獻很多研究結局指標具有明顯異質性，且樣本量過少，未能探究其異質性來源，多項指標采用隨機效應模型，論證結果更為保守。未來需要開展質量更高、樣本量更大、研究設計更規范的RCT 文獻來為射干麻黃湯聯合西藥治療咳嗽變異性哮喘的臨床效果提供可靠證據。