結直腸癌肝轉移的治療研究現狀

胡時棟，杜曉輝

解放軍總醫院第一醫學中心普通外科醫學部 北京 100853

結直腸癌的發病率與死亡率均在惡性腫瘤譜中位居前列[1]。遠處轉移是結直腸癌患者死亡的主要原因之一，肝轉移是進展期結直腸癌患者最常見的遠處轉移途徑，20%～25%的結直腸癌患者在確診時即合并肝轉移，高達50%的結直腸癌患者在原發灶切除后會出現異時性肝轉移[2]。早期發現結直腸癌肝轉移并進行根治性切除可使患者的5年生存率達到30%～57%，無法切除的患者的5 年生存率不足5%[3-5]。約90%的結直腸癌患者在確診肝轉移時無法進行根治性肝切除術[6]，早期發現結直腸癌肝轉移并進行針對性的干預對于改善患者的預后的意義重大，但是目前臨床中沒有高效的早期預測結直腸癌肝轉移的方法。在本文中，筆者結合文獻資料及臨床診治經驗，對結直腸癌肝轉移相關的治療研究現狀進行綜述。

1 確診可切除的結直腸癌肝轉移

若結直腸癌肝轉移患者在確診時經嚴格評估認為可以完全切除肝轉移灶，患者的預后將相對較好，根治性手術切除是此類患者目前最佳的治療方式。此外，圍術期的化療、靶向治療等治療的應用對患者預后的影響日益受到重視。

1.1 手術治療

手術切除是目前有望治愈結直腸癌肝轉移的唯一手段。肝轉移灶可切除性的評估依據包括術后剩余肝臟體積、血液供應及膽汁引流這三方面。理想的狀態是，肝轉移灶進行R0切除，肝功能正?；颊弑Ａ簟?0%的剩余肝臟體積、脂肪肝患者保留＞30%的剩余肝臟體積、肝硬化患者保留＞40%的剩余肝臟體積且陰性切緣≥1 cm，如此可以提高治療效果[7]。對于同時性肝轉移患者，目前可選用的手術治療模式包括三種：（1）原發灶與轉移灶同時切除；（2）原發灶切除后2～3 個月再進行轉移灶切除；（3）先切除轉移灶，再切除原發灶，以免轉移灶進展而失去手術機會。但是，尚無證據證實哪種模式的效果最好。同時切除的手術方案要考慮腫瘤切除手術操作的難度及患者的全身情況（手術耐受情況），術中常規先切除肝轉移灶，如此可以降低中心靜脈壓，有利于手術的后續進行；分期切除的手術方案要考慮原發灶是否引起出血、梗阻、穿孔，以及可切除的轉移灶是否進展[8]。其中，結直腸癌原發灶根治性手術切除應遵循完整結腸系膜切除（complete mesocolic excision，CME）及全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）的原則[8]。

患者年齡、無瘤間隔期、肝轉移灶大小及數目、原發腫瘤分期、術前CEA 水平、手術切緣情況、肝外轉移情況均可能影響患者手術切除的預后。Fong 等[9]在1999 年提出明顯影響肝轉移灶切除后的患者生存情況的7個因素，其中存在陽性切緣和肝外轉移的患者的死亡風險增高（達基線值的1.7倍），并且基于其余5 個高危因素（原發灶切除后至肝轉移灶出現的時間間隔＜12個月、肝轉移灶數目＞1個，肝轉移灶最大徑＞5 cm，術前CEA＞200 ng/mL，原發腫瘤淋巴結轉移）建立臨床評分系統。每個高危因素計1 分，總分為0 分的患者的5 年生存率為60%，總分為5 分則5 年生存率為14%；總分為0～2分的患者的預后較好。對于手術切除后復發的患者，再次手術切除可以獲益。在Luo等[10]的Meta分析中，納入了27個研究共計7 226例患者，結果顯示二次肝切除術對于復發性結直腸癌肝轉移患者而言是安全有效的，可以改善部分患者的總體生存情況；其中，初始切除后無瘤生存期＞1 年、轉移灶單發、轉移灶局限于單葉、轉移灶最大徑≤5 cm、無肝外轉移且二次切除達到R0切除的患者的預后更好。

在進行肝轉移灶根治性切除之前需要重點關注、保護患者的肝功能，術前需要通過影像數據精準評估術后剩余肝臟體積，避免患者術后出現肝功能衰竭等嚴重并發癥。肝切除方案包括非解剖性肝切除、聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術、肝移植等。

1.2 新輔助化療

應用新輔助化療旨在縮小腫瘤病灶、降低手術操作難度、提高手術療效。目前可選擇的化療方案包括FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI 和XELOX。一項隨機對照試驗數據表明，FOLFOX4 的治療有效率（overall response rate，ORR）為43%[11]。新輔助化療存在潛在的不良反應，化療藥物（如，奧沙利鉑或伊立替康）可能導致的肝臟毒性問題需要引起關注，這可能增加患者進行肝臟切除的手術難度及手術風險。部分患者新輔助化療效果欠佳，可能會失去R0切除的機會。新輔助化療是否能夠帶來遠期生存獲益尚不明確。

在Allen 等[12]的研究中，根據肝轉移灶分步切除術前是否接受新輔助化療，將106例同時性結直腸癌肝轉移患者分為新輔助化療組（n=52）與直接手術組（n=54），研究結果顯示兩組的5 年生存率相近（43%vs.35%，P=0.49）；新輔助化療組在治療過程中有部分患者出現疾病進展，但是未出現疾病進展的患者的5年生存率高于直接手術組（85%vs.35%，P=0.03），對新輔助化療敏感的患者能從中獲益。Gruenberger等[13]研究結果顯示，50例可切除的結直腸癌肝轉移患者接受XELOX或者FOLFOX4新輔助化療（6個周期）再進行R0切除，治療應答組、疾病穩定組、疾病進展組患者的中位無復發間期分別是24.7 個月（95%CI：4.50～44.97）、8.2 個月（95%CI：3.09～13.31）、3.0個月（95%CI：0～8.91）。

然而，也有研究結果顯示新輔助化療未能給患者帶來明顯獲益。Malik等[14]納入84例可切除的結直腸癌肝轉移且接受新輔助化療的患者作為新輔助治療組（13 例因化療期間疾病進展未進行手術切除），納入84 例與之基線資料匹配的患者作為對照組（可切除的結直腸癌肝轉移且接受術后輔助化療），結果顯示兩組的5 年生存率（49%vs.40%，P=0.154）、5年無病生存率（17%vs.32%，P=0.283）、5 年肝內復發率（59%vs.62%，P=0.446）均相近，新輔助治療組的早期復發率較低（18.4%vs.33.1%，P＜0.001）；新輔助治療組中，出現腫瘤縮小的患者（n=21）與疾病穩定的患者（n=50）相比，兩者的癌癥特異性生存（cancer specific survival，CSS）率及無病生存率相近。EORTC 40983臨床研究將可切除的結直腸癌肝轉移患者分為圍術期化療組（術前6個周期FOLFOX4，肝切除術后6個周期FOLFOX4）與單純手術組，長期隨訪結果顯示兩組的5年生存率相近，FOLFOX4化療不能改善患者的總體生存情況，但是研究者認為FOLFOX4可作為此類患者的可選治療，因為圍術期化療或可增加無進展生存獲益[11,15]。另有研究報道稱，新輔助化療不能提高可切除的同時性結直腸癌肝轉移患者的無復發生存率和總生存率[16]。Adam等[17]研究納入了1 471例單發異時性結直腸癌肝轉移患者作為研究對象，其中169例患者接受至少3個周期的新輔助化療（基于奧沙利鉑或伊立替康方案），1 302例患者直接手術切除，結果顯示術前新輔助治療并未影響患者的總體生存情況（兩種治療方案的5年總生存率均為60%）。在Zhu等[18]的回顧性研究中，將466例可切除的結直腸癌肝轉移患者分為新輔助化療組（n=121）與未接受新輔助化療組（n=345），結果顯示兩組術后30 d內的死亡率、并發癥發生率均相近，且兩組的5年生存率相近。

關于新輔助化療與靶向治療的聯合應用也已有相關的研究報道。Kesmodel等[19]研究顯示，在新輔助化療的基礎上加用貝伐珠單抗不增加術后并發癥發生率，而且研究者認為需要進一步探討關于如何擇定此類患者手術時機的問題。在Neeff 等[20]的研究中，185例患者接受單純新輔助化療，52例患者接受新輔助化療+貝伐珠單抗或者西妥昔單抗治療，結果顯示接受這兩種治療方案的患者的術后并發癥發生率、總體死亡率均相近。

新輔助化療對可切除的結直腸癌肝轉移患者的治療作用目前仍有爭議，有待更多的臨床研究（尤其是RCT）加以證實。目前看來，進行新輔助化療前對患者進行全面評估十分有必要。筆者結合本團隊的臨床診治經驗認為，應用肝臟增強MRI 準確評估初始可切除的結直腸癌肝轉移患者的肝臟病灶具有重要的輔助作用，存在以下四個高危因素中的兩個及以上者可以考慮進行新輔助化療（此類患者從新輔助化療中獲益的可能性較大）：肝轉移灶數目＞3個，肝轉移灶最大徑≥5 cm，原發腫瘤為T4期或局部淋巴結轉移，CEA水平≥5 ng/mL。

1.3 術后輔助化療

新輔助化療對圍術期并發癥及死亡率有潛在的影響，即便影像學臨床完全緩解也有腫瘤殘留的可能性而導致另一種“不可切除”，病灶縮小導致的纖維化和瘢痕組織使得切緣評判出現問題，化療期間病灶進展導致無法切除等問題使得臨床醫師慎重選擇新輔助化療，而術后輔助化療是臨床上可以考慮的選擇方案。結直腸癌肝轉移患者肝轉移灶切除術后建議進行術后輔助化療，術前化療有效的方案可以作為術后的首選方案，圍術期化療總時長控制在6個月以內。

在Portier 等[21]的多中心隨機試驗中，有86 例結直腸癌肝轉移患者在肝轉移灶R0切除后接受術后輔助化療（5-Fu/亞葉酸），另有85 例患者未接受術后輔助化療，結果顯示術后輔助化療可以提高患者的5年無病生存率（33.5%vs.26.7%，P=0.028），接受術后輔助化療的患者的5 年總生存率有升高的趨勢（51.1%vs.41.1%，P=0.13）。一項研究探討了不同的術后輔助化療方案的療效，結果顯示FOLFIRI、FOLFOX 方案均優于5-Fu/亞葉酸方案，均可以延長可切除的同時性結直腸癌肝轉移患者的中位總生存期[22]。一項Meta分析納入了兩個隨機試驗共計278例患者，其中一部分患者在結直腸癌肝轉移灶或肺轉移灶完全切除后接受了術后輔助化療，另一部分患者則未接受術后輔助化療，多因素分析結果顯示是否接受術后輔助化療是患者無進展生存期與總生存期的獨立影響因素，但在生存分析方面僅觀察到邊緣統計學意義[23]。

根據現有研究的結果認為，術后輔助化療可以使患者獲益，術后輔助化療方案的選擇有待更多的探討。目前，臨床以5-Fu/亞葉酸為基礎的方案為主，聯合化療方案可以考慮FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI，根據患者RAS基因狀態聯合使用貝伐珠單抗或者西妥昔單抗，針對錯配修復功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或微衛星不穩定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者可以考慮使用免疫檢查點抑制劑。

2 確診不可切除的結直腸癌肝轉移

不可切除的結直腸癌肝轉移患者可進行全身化療，可能使腫瘤負荷降低，達到手術切除標準。局部治療對不可切除的結直腸癌肝轉移患者有控制病情進展的作用，可能獲得根治性切除的機會。

2.1 全身化療

全身化療是不可切除的結直腸癌肝轉移患者的一線治療方案，FOLFOX和FOLFIRI是常用的轉化治療化療方案。一項系統評價結果顯示，FOLFOX方案治療可使7%～51%的不可切除的結直腸癌肝轉移患者得以降期，FOLFIRI方案則相應為9%～35%[24]。

Falcone 等[25]對比FOLFOXIRI 方案與FOLFIRI 方案作為不可切除的轉移性結直腸癌患者的一線治療的療效，其中轉移性結直腸癌患者包括僅肝轉移患者與存在肝外轉移的患者，結果顯示接受FOLFOXIRI 方案治療的患者有著更高的二次肝轉移手術R0切除率（總體患者，15%vs.6%，P=0.033；僅肝轉移患者，36%vs.12%，P=0.017）和更高的治療應答率（66%vs.41%，P=0.000 2），也有著更長的無進展生存期（中位數據，9.8 個月vs.6.9 個月，P=0.000 6）和更長的總生存期（中位數據，22.6 個月vs.16.7 個月，P=0.032），FOLFOXIRI 方案的不良反應發生率的增加幅度在可控范圍內。

多中心Ⅱ期臨床試驗TRICC0808探討了mFOLFOX6+貝伐珠單抗對于初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者的療效，結果顯示轉化率（R0 切除率）達到44.4%（20/45），提示該治療方案可帶來較高的肝切除率和轉化成功率，且研究者認為化療相關的不良反應發生率在可接受范圍內，主要包括中性粒細胞減少（17.4%）、 白細胞減少（8.7%） 和乏力（6.5%）[26]。WJOG4407G結果顯示，FOLFIRI+貝伐珠單抗作為轉移性結直腸癌患者的一線治療方案的無進展生存期非劣效于mFOLFOX6+貝伐珠單抗方案[27]。在van Cutsem 等[28]的研究中，根據治療方案的不同，將不可切除的轉移性結直腸癌患者分為單純FOLFIRI組（n=599）與FOLFIRI+西妥昔單抗組（n=599），納入患者包括僅肝轉移的患者及轉移部位數目為1～2個的患者，以無進展生存期為主要研究終點，結果顯示FOLFIRI+西妥昔單抗作為一線治療方案可降低患者疾病進展的風險，KRAS野生型的患者可從西妥昔單抗中獲益。Loupakis 等[29]研究結果顯示，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗作為轉移性結直腸癌（含僅肝轉移）的初始治療方案，在延長患者中位無進展生存期方面相比FOLFIRI+貝伐珠單抗有優勢（12.1個月vs.9.7 個月，P=0.003）。FOLFOX 和FOLFIRI 是轉化治療的常規方案，FOLFOXIRI 的臨床應用值得重視。三藥方案FOLFOXIRI 具有療效好、客觀緩解率高等優點，通過調整化療藥物劑量可以較好地控制不良反應的發生率，文獻報道mFOLFOXIRI+西妥昔單抗可以提高不可切除的結直腸癌肝轉移患者的無疾病狀態率、客觀緩解率[30]。目前，部分研究結果支持全身化療聯合靶向治療藥物的治療有效性，然而其帶來的不良反應還需要進行更多的探析。

2.2 局部治療

2.2.1 肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）HAIC 通過一個藥泵將化療藥物經置入在胃十二指腸動脈的導管（導管頭位于肝總動脈分出胃十二指腸動脈之處）注入肝固有動脈，由于轉移灶的血供主要來自肝固有動脈，所以此治療方法在提高轉移灶處化療藥物濃度的同時可減少化療藥物引起的不良反應，化療藥物的全身毒性較低，患者耐受性較好。

氟尿苷（floxuridine，FUDR）是優選的用于HAIC 的藥物，肝臟對氟尿苷的攝取率高（首過攝取率可達95%），氟尿苷半衰期短且藥物暴露效果相比全身用藥明顯增強[31]。Lencioni 等[32]對不可切除的結直腸癌肝轉移患者或者以肝轉移為主的轉移性結直腸癌患者采用肝動脈灌注加載了伊利替康的可載藥栓塞微球的治療方案，并且進行了相關探討、提出了臨床應用建議。

2.2.2 消融治療消融治療包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、冷凍消融和微波消融（microwave ablation，MWA）等。消融治療作為一種局部治療方式，通過大幅度改變病灶的溫度，使病灶出現不可逆的溫度損傷，達到殺死腫瘤細胞的目的，對肝臟損傷較小，可以保留更多的肝實質，治療相關的并發癥發生率較低，可以進行反復治療，不影響后續其他治療的開展，患者的住院時間短。

若不可切除的結直腸癌肝轉移患者經轉化治療達到潛在可切除狀態，對于肝轉移灶位于肝臟深部且直徑＜3 cm者建議消融治療，能夠更好地保護患者的肝功能。對于轉化治療后仍無法達到根治性切除條件的結直腸癌肝轉移患者，若患者可以耐受全身化療等較強的轉化治療方案，建議積極治療，如果轉化治療效果良好、腫瘤退縮明顯，可以通過手術治療聯合消融治療等干預達到無腫瘤狀態。

2.2.2.1 RFARFA是在影像引導下經皮或經腹腔鏡或開腹方式將電極置于腫瘤組織中，電極產生交流電導致腫瘤組織溫度升高，腫瘤組織蛋白質變性、凝固性壞死[33]。

RFA 用于治療不可切除的結直腸癌肝轉移患者能夠降低局部復發率，對于直徑＜3 cm的轉移灶的控制效果相對較好，對延長患者生存期有一定作用[34-35]。Ⅱ期臨床試驗EORTC 40004 的研究結果顯示，對于不可切除的結直腸癌肝轉移患者，RFA 聯合全身化療相比單純全身化療而言可延長患者的無進展生存期，但兩者的中位總生存期相近[36]。Evrard等[37]的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，RFA聯合或者不聯合手術切除都是不可切除的結直腸癌肝轉移患者的可選治療方案。

2.2.2.2 冷凍消融冷凍消融是在超聲引導下通過探針將液氮或者氬氣送達局部腫瘤病灶，低溫引發腫瘤細胞形成冰晶，細胞結構破壞導致細胞死亡。冷凍消融用于結直腸癌肝轉移的治療較少。據報道，對于肝惡性腫瘤而言，冷凍消融治療后的并發癥發生率與復發率均高于RFA[38]，而且冷凍消融可能引起潛在致命性并發癥——冷凍休克。

2.2.2.3 MWAMWA 是在超聲或者CT 引導下，或經腹腔鏡，或以開腹手術等方式將能夠產生微波的消融針置于腫瘤組織內，在高頻電磁波的作用下，腫瘤細胞的極性分子發生高速轉動、摩擦，短時間內產生大量熱量，導致腫瘤組織凝固性壞死[39]。微波消融升溫效率高，組織壞死均勻，避免血流的冷卻效應，在某些方面優于RFA，比如治療相關的并發癥發生率更低、局部復發率更低[40]。Correa-Gallego 等[41]研究顯示，MWA 治療結直腸癌肝轉移的局部復發率低于RFA 治療后的局部復發率（6%vs.20%，P＜0.01)。Karanicolas 等[42]研究結果表明，消融治療（包括RFA、MWA）可以為雙葉結直腸癌肝轉移患者提供更多的潛在的治愈機會。

2.3 門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）

PVE 阻塞門靜脈主干，引起相應供血區域的肝臟組織缺血萎縮，殘存的肝臟組織通過代償機制增生，使患者達到肝切除術后要求的肝臟容量和功能標準，左、右半肝的門靜脈均可阻塞[43]。Shindoh等[44]研究結果顯示，PVE有可能使因剩余肝臟體積不足而無法進行擬定肝切除術的患者獲得手術切除的機會，研究報道在139例初始評估無法進行擬定手術的患者中有87 例經PVE 治療后得以接受根治性手術，這些患者的長期生存率與直接進行根治性手術的患者相近。

PVE 治療能夠縮小肝轉移灶，是治療不可切除的結直腸癌肝轉移患者的安全有效的方式，PVE 引起的對側肝葉增生可能會促進肝內轉移灶生長，原來存在的癌栓也可能通過PVE 誘導建立的側支循環轉移到肝臟其他區域，需要引起關注。目前PVE 在臨床應用少，值得進一步研究探討。

3 小結

根治性手術切除是結直腸癌肝轉移患者的最佳治療方式，初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者可以考慮采用全身化療、局部治療等治療手段以期達到轉化治療的目的，旨在給患者帶來更多的臨床獲益。結直腸癌肝轉移的治療方案應根據患者個體病情及其治療意愿決定，包括普通外科、肝膽外科、腫瘤內科、放療科、放射介入科、放射科等相關專業科室的專家組成的多學科診療團隊可以優化治療決策，最大程度改善患者的預后，具有良好的臨床實踐價值。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。