侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌的手術治療及相關問題

陸立，任東林

中山大學附屬第六醫院肛腸外科 廣東廣州 510655

局部晚期直腸癌的定義一直存在爭議。美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）將局部晚期直腸癌定義為T3～T4期或淋巴結陽性病灶[1]。其他研究將局部晚期直腸癌分期限定于T4期，無論其累及淋巴結與否[2-3]。根據腫瘤侵犯深度的不同，T4期又可以細分為T4a期和T4b期。T4a期是指腫瘤僅穿透內臟腹膜表面，T4b期是指腫瘤直接侵犯其他結構或器官[4-6]。Beyond TME協作小組將累及肛門及周圍組織的直腸癌分期歸為T4b期，且將其定義為“全直腸系膜切除平面以外的原發性直腸癌（primary rectal cancer beyond TME planes，PRCbTME）”[7]。因此，臨床上將侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌分期歸為T4b期，約25%的T4b期直腸癌患者有多個器官受累，常見受累的結構或器官包括泌尿生殖器官、骨盆側壁或骶骨、盆底或肛管及周圍組織[8-9]。局部晚期直腸癌侵犯肛門及周圍組織患者的診治是相對困難和復雜的，這類患者的治療失敗率和死亡率往往高于早期和中期結直腸癌患者。近年來，隨著多學科診療模式的開展，部分患者可以獲得較長的無進展生存期，甚至治愈。對于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌，手術治療至關重要，如果能完全切除腫瘤、直腸及所有受影響的器官或結構，患者獲得長期生存的機會將大大增加。然而，目前尚無系統的手術治療標準。本文從初步評估、術前準備、手術策略及術中相關問題、預后相關因素等方面介紹侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌的手術治療及相關問題。

1 初步評估

侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者的初步評估從病史和體格檢查開始，需系統了解患者的既往病史、診療史、家族史及既往手術史。疼痛、便秘、陰道出血或泌尿系統癥狀（如，氣尿）是大多數局部晚期直腸癌最為常見的臨床表現。直腸指診（directeral rectun examination，DRE）和乙狀結腸鏡檢查是體格檢查的重要組成部分。DRE 可以對腫瘤的大小和位置、腫瘤與局部組織的固定情況，以及腫瘤與肛管直腸肌的關系進行評估。對于女性患者，陰道檢查結合DRE 可評估直腸癌對女性盆腔器官的累及情況，進一步的乙狀結腸鏡檢查可以更全面、詳細地了解腫瘤信息及結直腸的整體情況[10]。

在考慮手術治療時，影像學檢查對于了解及評估T4b期直腸腫瘤的位置、局部浸潤情況及是否發生遠處轉移至關重要。盆腔磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）對T4期直腸癌的評估具有較高的敏感性、特異性和準確性，分別為94%～100%、95%～98%和95%[11-12]。在手術設計上，盆腔MRI 有助于明確T4期直腸癌的侵襲范圍，可在三維空間上顯示腫瘤與周圍結構關系。盆腔MRI 在新輔助治療后重新分期和評估腫瘤治療應答效應方面，比CT和經直腸彩超更可靠、更容易解釋。目前，對于可疑遠處轉移的T4b期原發性直腸癌患者，推薦行PET-CT檢查，可用于評估和排除CT掃描中發現的可疑遠處病灶及雙原發腫瘤。通過病史采集、輔助檢查及影像學評估，對于評估侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者有無手術機會至關重要。

2 術前準備

術前建議結合患者的體格檢查及影像學資料，將侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者分為三類，（1）孤立的、可切除的癌灶：可切除的或極有可能被切除并獲得陰性切緣的病例；（2）孤立的、不可切除的癌灶：施行手術很難達到陰性切緣的或術后很快復發的病例。對于原發性局部晚期直腸癌，不可切除的因素還包括癌灶侵犯近端骶骨（S1或更高）、環周骨盆側壁受累或腫瘤通過坐骨神經孔轉移，這類患者獲得R0（陰性切緣）切除可能性較小，復發率較高；（3）合并有轉移，無手術機會的病例，已證實有遠處轉移或全身情況不能耐受手術者[13]。此外，雙側腎積水或髂外血管腫瘤浸潤受累也是手術切除的相對禁忌證[14-15]。

研究表明，術前放療可以降低直腸癌患者術后局部復發的風險，且長程放療（50.4 Gy，28 次）聯合放療增敏化療效果優于短程放療（25 Gy，5次）[16-17]。還有證據表明，新輔助化療方案FOLFOX（如，FOLFOX-5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）的腫瘤治療反應率高于90%，可作為高危直腸癌患者先化療后放療再手術的一線治療方案[18-19]。絕大多數局部晚期直腸癌患者術前均接受新輔助放化療，而如何選擇手術時機對于完整切除病變、減少手術并發癥、延長患者生存時間尤為重要。臨床上通常建議在接受短程放療后1周內或在放療后6～8周內進行手術。延遲手術主要是考慮到放療并發癥（如，盆腔纖維化）的影響。GRECCAR6 試驗[20]結果表明，放化療后11 周手術比7 周手術更容易出現術后并發癥。然而，Foster 等[21]研究顯示，將手術時間推遲至新輔助治療后8～10 周，可增強其潛在的腫瘤降期效應，獲得更高的R0切除率。T4b期直腸癌患者在新輔助放化療結束后12 周以上接受手術，腫瘤降期比例顯著增加。而Habr-gama等[22]研究表明，當手術延遲超過12 周時，其治療效果并無明顯改善。目前，學界對于手術介入時機尚無統一標準。與延遲手術相關的風險主要是放療后局部組織纖維化和停止治療后腫瘤組織增殖。

術前1～2 周重新進行MRI 影像學評估以制定手術方案是常規流程。新輔助放化療后，局部組織纖維化、炎癥、血管增生、直腸炎等會導致MRI 評估難度增加，再次影像學評估有助于確定手術切除范圍和制定具體方案[17]。對于懷疑存在遠處轉移或局部病變進展的患者，再次行盆腔MRI 增強掃描更為必要，以確保在新輔助治療期內沒有出現遠處轉移或局部病變進展[23-24]。如果確定行盆腔臟器聯合切除術，術前建議聯合泌尿外科醫師、婦科醫師、骨科或整形外科醫師進行綜合評估。研究表明，行盆腔臟器聯合切除術治療T4b期直腸癌的并發癥明顯增加，包括吻合口漏、膿毒血癥、腸梗阻、傷口并發癥，以及心臟、肺和泌尿系統并發癥[25]。一項針對局部進展期直腸癌（n=30）聯合臟器切除手術的研究報道顯示，手術相關并發癥發生率超過75%，住院期間死亡率高達10%[26]。因此，術前應告知患者手術的相關風險及其對生活質量的影響（包括對性功能、術后排糞、排尿和社會形象的影響）。

3 手術策略及術中相關問題

對于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌，大多數情況下建議采用開放手術進行根治性治療。雖然有采用腹腔鏡輔助盆腔臟器聯合切除術治療侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌的報道，但目前認為只有經過嚴格篩選的患者才應考慮腹腔鏡或機器人輔助盆腔臟器聯合切除術。局部晚期直腸癌手術過程中，首先探查腹腔內是否存在先前未被發現的轉移性病灶，評估是否存在手術禁忌證。手術切除通常從標準的TME 層面開始，根據器官的受累情況，手術切除范圍可能會超出正常解剖平面，或需要聯合受累臟器及組織一并切除。術中如發現腫瘤侵犯，或與鄰近臟器、結構粘連，或有明顯炎癥反應，建議將腫瘤侵犯或出現炎癥的組織、器官、結構完整切除。研究表明，40%～84%的腫瘤病灶周圍粘連實際上是腫瘤早期侵襲或轉移的表現[11,27]。術中切除范圍通常包括腫瘤病灶周圍至少1～2 cm 的組織，但這不是絕對的，具體切除范圍取決于腫瘤累及的結構和手術切緣距關鍵結構的距離。術中冰凍切片活檢是獲得R0切除的重要標準，術中如遇可疑切緣陽性，建議進行多次冰凍病理切片檢測。

以下就局部晚期直腸癌侵犯位置的不同而采取的具體手術策略展開說明：（1）腫瘤病灶前方侵犯。對于局部累及小腸、膀胱三角區、陰道后壁或精囊腺的直腸癌，可通過切除受累組織器官與整個直腸來達到根治性切除腫瘤的目的。對于廣泛累及膀胱、精囊腺及前列腺的直腸癌，推薦行全盆腔臟器聯合切除術，切除直腸、內生殖器和膀胱[28]。對于僅累及前列腺的T4b期直腸癌患者，可考慮聯合前列腺的直腸癌根治性切除術，是否保留膀胱視情況而定；術中若膀胱及尿道切緣陰性，可行膀胱—尿道吻合重建以保留膀胱；若膀胱及尿道切緣陽性，膀胱—尿道吻合后腫瘤復發風險高，推薦不保留膀胱而行全盆腔臟器聯合切除術。對于女性患者，如果病灶累及子宮，通常需要進行后盆腔切除術，即切除直腸、子宮和部分陰道[28-29]。（2）腫瘤侵犯盆腔側壁。腫瘤侵犯盆腔側壁時，需根據其累及深度在癌灶累及層面后方間隙進行解剖，部分患者需行輸尿管部分切除術或部分髂血管切除術。目前，這部分手術處理存在爭議，術后復發風險較高。有研究表明此類患者的遠期獲益情況尚不明確[7]。（3）腫瘤侵犯直腸后方。直腸癌骶骨侵犯是較為復雜的情況，術中可能大出血，術后復發率較高，通常需要行腹骶聯合入路手術以達到R0 切除[30-31]。如需切除骶骨，則切除S4以下椎體是安全可行的；S2及S3椎體通常被認為是骶骨切除的最高水平，主要用于保留術后膀胱功能和性功能；雙側S1神經根水平切除會導致膀胱完全失神經支配，超過S1神經根水平以上擴大切除可導致術后明顯下肢無力[32]。（4）腫瘤侵犯直腸下方。T4b期直腸癌如向下方累及肛提肌、外括約肌復合體或坐骨肛門窩，則需切除包括坐骨肛門窩或肛提肌止點在內的組織結構。手術推薦行腹會陰聯合切除術（abdominoperineal resection，APR），從肛提肌骨性結構止點外側入路，亦有學者將其稱之為超肛提肌止點APR[33]。術中推薦采用折刀位，有利于病灶顯露及切除。

除此之外，術中放療、術中會陰重建、術中淋巴結清掃等還需視情況決定。（1）術中放療（intraoperative radiation therapy，IORT）。由于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌手術范圍廣，部分病灶深在，對于可疑或難以切除的殘留癌灶，術中放療在手術中的應用價值逐漸受到重視。對于術中可疑病灶殘留，及時給予腫瘤、殘留病變及可能產生轉移或復發的部位一次或多次大劑量照射可有效減少術后復發。依據術中放療劑量的不同，IORT 相關并發癥有傷口并發癥（24%）、血尿（20%）、輸尿管炎癥（23%）及周圍神經損傷（16%）[34-35]。一項針對局部晚期直腸癌手術療效的回顧性研究表明，術中放療可顯著提高患者術后5 年局部無復發生存率[10]。相對于常規放療，術中放療有不可替代的優勢。（2）術中會陰重建。盆腔臟器聯合切除術、APR 和腹骶聯合入路切除術后會陰部缺損修復是重要步驟。對于缺損面積較小的會陰部，可直接縫合；對于缺損面積較大的會陰部，需要應用肌皮瓣或修復材料，可選擇腹直肌肌皮瓣、雙側臀肌和股薄肌肌皮瓣。與APR 術后直接閉合會陰缺損相比，采用腹直肌肌皮瓣關閉會陰可減少會陰部傷口并發癥（如，會陰部膿腫、傷口裂開），且不增加腹壁并發癥[36]。（3）術中淋巴結清掃。盆腔淋巴結清掃存在較多的爭議。有證據表明，對于側方持續存在≥5 mm淋巴結或動態MRI 影像提示可疑轉移淋巴結的T4b期直腸癌患者，推薦行淋巴結清掃，而不推薦術中常規行盆腔淋巴結清掃手術[37]。

4 預后相關因素

侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌術后最重要的預后相關因素是手術能否達到R0切除。侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌患者實現R0切除可以獲得與未侵犯鄰近器官的早期和中期直腸癌患者相當的生存結果。一項關于局部晚期直腸癌盆腔臟器聯合切除術系統報告的結果顯示，患者術后5年生存率為52.8%（95%CI：52.0%～53.8%），與無疾病進展相關的因素為年齡（＜60歲）、BMI（＜20 kg/m2）、淋巴結陰性和癌灶鄰近器官組織粘連、發生炎性反應等[38]。此外，指南建議術后還應評估患者是否接受術后化療等輔助治療[11]。

5 小結與展望

侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌是一種復雜且具有挑戰性的疾病，目前能開展根治性手術的中心較少。該病病情復雜，常累及膀胱/前列腺/女性生殖器官/骶骨等，多數情況下需要聯合泌尿外科、婦科、腫瘤內科、放療科等多學科團隊協同工作，是一項系統的診療工程，能夠反映診療團隊的整體水平。由于目前缺乏多中心、大樣本量的臨床研究證據，對于侵犯肛門及周圍組織的局部晚期直腸癌，如何選擇手術時機、如何決策手術方案、如何評估預后尚無系統標準。近年來，相關問題已成為全球范圍內的研究熱點及難點。但隨著影像診斷水平的提高、局部和全身治療手段的更新、手術技術的進步，以及高質量臨床研究的推進，相信未來對于局部晚期直腸癌的系統治療會越來越規范，造福更多患者。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。