【評論】術中腹腔熱灌注化療治療局部晚期結腸癌的有效性和安全性評估：一項Ⅲ期隨機臨床試驗

評論者：張榮欣（中山大學腫瘤防治中心結直腸科，廣東廣州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

重要性：局部晚期結腸癌（T4期）患者的腹膜轉移在手術切除后3年內的復發率預計接近25%，并且這與預后不良相關。關于預防性腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）給這類患者帶來的臨床益處存在爭議。

目的：評估術中HIPEC治療局部晚期結腸癌的有效性和安全性。設計、設置和入組：這項開放標簽、Ⅲ期隨機臨床試驗于2015 年11 月15 日至2021 年3 月9 日在西班牙的17 個癌癥中心進行。入組患者年齡為18～75歲，術前診斷為局部晚期原發性結腸癌（cT4N0～2M0期）。

干預措施：患者按照1∶1的比例隨機分配接受細胞減滅術+使用絲裂霉素C的HIPEC（歸為研究組，30 mg/m2，維持60 min）或單獨細胞減滅術（歸為比較組），其后均進行全身輔助化療。意向治療人群的隨機化處理是通過基于網絡的系統進行的，并且按照癌癥中心和性別進行分層。

主要結局和措施：主要結局指標是3 年局部控制（locoregional control，LC）率，定義為接受意向治療的無腹膜疾病復發的患者比例。次要結局指標是無病生存情況、總生存情況、并發癥和毒性反應發生率。

結果：總共招募了184例患者并進行隨機分組（研究組，n=89；比較組，n=95）。平均年齡為（61.5±9.2）歲，其中111 例（60.3%）為男性。中位隨訪時間為36 個月（IQR，27～36 個月）。兩組的人口統計學資料和臨床特征相近。研究組的3年LC 率（97.6%） 高于比較組（87.6%），Log-rankP=0.03，HR=0.21，95%CI為0.05～0.95。兩組的無病生存率（研究組，81.2%；比較組，78.0%；Log-rankP=0.22；HR=0.71，95%CI為0.41～1.22）及總生存率（研究組，91.7%；比較組，92.9%；Log-rankP=0.68；HR=0.79，95%CI為0.26～2.37）相近。pT4期患者從研究組的治療方案中獲得顯著的關于3年LC率的臨床獲益（研究組，98.3%；比較組，82.1%；Log-rankP=0.003；HR=0.09，95%CI為0.01～0.70）。兩組的并發癥發生率及毒性反應發生率相近。

結論：在這項隨機臨床試驗中，與單獨手術相比，在局部晚期結腸癌完整手術切除的基礎上加用HIPEC提高了患者的3年LC率。關于局部晚期結直腸癌患者的治療應考慮采用這種方案。

【評論】關于腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療局部晚期結腸癌的療效終于迎來前瞻性Ⅲ期臨床研究證據。腹膜是局部晚期結腸癌最常見的播散部位，文獻報道約10%的結腸癌患者發生腹膜轉移[1]。腹膜轉移性結直腸癌患者的預后明顯劣于其他的孤立部位轉移的患者[2]。然而，目前臨床醫師對于腹膜轉移患者的診斷與治療都面臨著巨大的挑戰。關于患者的診斷，傳統的診斷手段往往是CT、MRI、PET/CT 等影像學檢查，腫瘤標志物檢測和基于醫師經驗的體格檢查，但是診斷的準確性和敏感性仍很難讓人滿意[3]。診斷腹膜轉移的“金標準”是基于腹腔鏡探查或剖腹探查等有創診斷結果，但其所帶來的操作創傷及相應的治療費用也讓這種診斷方式頗有爭議。關于患者的治療，目前治療腹膜轉移癌的主要手段仍然為有效的細胞減滅術聯合HIPEC，但是既往的臨床研究所獲得的研究結果并不一致[4-7]。此前關于細胞減滅術聯合HIPEC 的最著名的臨床研究是PRODIGE 7，研究入組了265 例患者進行隨機分組對比分析，但是研究結果并未體現出HIPEC 能帶來生存獲益[6]。

該研究HIPECT4（NCT02614534）是一項開放標簽、Ⅲ期隨機臨床試驗，自2015年11月至2021年3 月在西班牙的17 個癌癥中心實施，以探索絲裂霉素C（30 mg/m2，維持60 min）是否可以提高臨床分期為T4N0～2M0期的局部晚期結腸癌的局部控制率。研究結果顯示，研究組的3 年局部控制率高于比較組，然而兩組的無病生存率、總生存率均相近。

關于結腸癌腹膜轉移的治療，既往均未能證實HIPEC 能夠給患者帶來獲益，而且HIPEC 的應用也面臨幾個問題：（1）使用何種藥物；（2）熱灌注的頻率；（3）具體操作參數。該研究是第一個使用絲裂霉素C 作為HIPEC 所用藥物的臨床研究，雖然在局部控制率方面似乎能夠帶來獲益，但是此獲益并未轉化為生存獲益。此外，評論者認為該研究也存在一定的局限性：（1）影像學分期的局限性，與既往研究類似，影像學分期的準確性約為65%。過度分期的患者存在接受過度治療的嫌疑，但是這個局限性在類似設計方法的研究中均無法完全避免；（2）該研究的樣本量偏??；（3）該研究的腫瘤局部控制率指標得出了有統計學意義的結果，但是研究者未觀察到患者有生存獲益，這可能是因為局部控制率很難轉化為生存獲益，也可能是因為該研究的隨訪時間不足。

結腸癌腹膜轉移的治療目前仍面臨許多亟待解決的問題，我們仍需要更多的證據來支持具體治療方案的有效性并加以改進。