【評論】新輔助化療與手術優先策略作為初始治療方案對可切除的同時性結直腸癌肝轉移患者的療效比較

評論者：李建男（吉林大學第二醫院結直腸及肛門外科，吉林長春，130021；E-mail：jnli@jlu.edu.cn）

背景：圍術期化療是初始可切除的結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的標準治療方案，目前已有比較新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）與手術優先策略的療效的研究，但是關于同時性轉移的患者的研究甚少。

方法：這項回顧性研究共納入了2006—2017 年的281 例同時性結直腸癌肝轉移患者，其中104 例經過傾向性評分匹配（propensity score-matched，PSM）后進入后續的分析。這些同時性結直腸癌肝轉移患者接受了根治性切除術，術前接受NAC（NAC組）或未接受NAC（手術優先策略組）。我們比較了兩組患者圍術期臨床結局、總生存期（overall survival，OS）及復發生存期（overall survival after recurrence，rOS）。結果：經過PSM，基線資料可比的52 例NAC 組患者和52 例手術優先策略組患者進行了組間比較。兩組術后并發癥發生率、死亡率和5 年OS 率（NAC 組，78.9%；手術優先策略組，64.0%；P=0.102）相近，但是NAC 組具有更高的rOS 率（NAC組，67.3%；手術優先策略組，31.5%；P=0.049）。初始腫瘤分期（T4期、N1～2期），腫瘤分化程度低，肝轉移灶數目＞1個是OS預后不良的獨立預測因素。根據以上因素將患者分為低風險組（≤1個危險因素，n=115）和高風險組（≥2個危險因素，n=166）。對于高風險組的患者，NAC組的OS率高于手術優先策略組（NAC 組，74.5%；手術優先策略組，53.2%；P=0.024）。

結論：雖然患者接受NAC與手術優先策略方案治療后有著相近的圍術期臨床結局和OS，但接受NAC治療的患者具有更高的復發生存率。此外，NAC 有可能使預后較差的患者從中獲益。因此，醫師在施行初始治療前應充分考慮患者的疾病風險因素，以確定最有可能從化療中獲益的患者。

【評論】圍術期化療是結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）患者的標準治療方案，但同時性結直腸癌肝轉移患者是否需要進行新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）備受爭議。對于可切除的CRLM，NAC 可以殺滅早期的微轉移灶、特異性識別腫瘤對化療的敏感性并縮小腫瘤原發灶和轉移灶的體積[1]。然而，NAC 不僅會增加醫師對腫瘤進展的擔憂，也會增加發生術后并發癥的風險，這使得一部分醫師并不愿意對可切除的CRLM 患者進行NAC 治療[2]。少有研究探討NAC 在CRLM 中的應用效果，而且這些研究的結論不盡相同；此外，這些回顧性研究可能包含了原發灶切除后發生異時性肝轉移的患者，進而增加了納入患者的異質性和腫瘤因既往輔助化療產生耐藥性的可能性[3-4]。該研究對NAC 與手術優先策略對可切除的同時性結直腸癌肝轉移的療效進行比較，結果顯示兩組的術后并發癥發生率、無病生存期及總生存期相近，但NAC 組具有更高的復發生存率。此外，對于高風險患者，NAC 組相比手術優先策略組具有更高的總生存率。因此，對于可切除的同時性結直腸癌肝轉移患者，基于預后因素將患者進行分類將有助于篩選可能從NAC 治療中獲益的群體。

NAC 對術前存在的微小轉移灶和亞臨床病灶的控制更加有效，能夠減少術中腫瘤細胞種植播散，抑制由手術而引發的腫瘤增殖刺激[5]。如前所述，該研究結果顯示兩組的無病生存期及總生存期相近，但NAC 組的復發生存率更高；此外，研究者發現，兩組的腫瘤復發情況存在差別，手術優先策略組的術后腫瘤多器官轉移和腹膜轉移更多見。這可能是因為NAC可以通過早期殺滅微小病灶進而降低腫瘤復發的可能性，而手術優先策略組患者的腫瘤復發相比NAC 組更具有侵襲性。Hirokawa 等[6]認為，與預后較好的患者相比，全身系統性化療給預后較差的患者所帶來的益處更大。在該研究中，患者被分為低風險組和高風險組，結果顯示NAC可以提高高風險組患者的總生存率。Zhu 等[7]的研究結果也顯示，與手術優先策略相比，NAC 可以提高高風險組患者的5年生存率，其高風險患者的定義需要滿足以下條件的3 項及以上：腫瘤分期為T4期、肝轉移灶數目≥4個、肝轉移灶最大徑≥5 cm、血清癌胚抗原≥5 ng/mL。這兩項研究均肯定了NAC 給預后較差的可切除的CRLM患者所帶來的獲益。

但是，該研究存在一定的局限性：（1）該研究為單中心研究，樣本量較小，臨床病理特征資料可能存在偏倚；（2）不可預測或不可測量的因素可能導致數據分析結果的偏倚；（3）存在KRAS基因和BRAF基因突變的患者的數據不完全可用，僅有三分之二的患者進行了KRAS基因檢測，這干擾了對兩組之間的遺傳同質性的評價；（4）僅納入了經組織學證實的存在轉移性肝腫瘤的患者，未能納入經過NAC 治療出現疾病進展或因化療的毒副作用而無法進行手術治療的患者。因此，需要更多的國際多中心臨床研究以納入更大的樣本量來探討NAC和手術優先策略對初始可切除的CRLM的療效。