CYP2C19基因多態性對高危非致殘性缺血性腦血管事件患者抗血小板治療預后的影響

劉宏達, 邵祥忠, 李林, 許小偉

海安市人民醫院神經內科,江蘇海安 226600

缺血性腦血管病為致殘、致死率較高的復雜神經系統疾病,高危非致殘性缺血性腦血管事件(high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events,HR-NICE)為非致殘性腦血管事件中的高危狀態,其復發率高,需及早診斷和干預,以降低其復發[1-2]。臨床上該疾病常采用抗血小板治療,但其治療藥物氯吡格雷的反應性受CYP2C19基因多態性的影響[3]。CYP2C19基因突變會改變氯吡格雷代謝,分為超快代謝型(ultrarapid metabolism,UM)、快代謝型(extensive metabolism,EM)、中代謝型(intermediary metabolism,IM)和慢代謝型(poor metabolism,PM)[4]。有研究發現,HR-NICE患者抗血小板治療后仍存在較高復發風險[5],而CYP2C19基因多態性對其復發影響的研究不多,基于此,本研究探討CYP2C19基因多態性對HR-NICE患者抗血小板治療預后的影響,為該疾病群體臨床精準用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2020年1月—2021年12月收治的HR-NICE患者120例,均行抗血小板藥物治療。納入標準:①符合《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[6]診斷標準,且發病24 h內入院治療;②短暫腦缺血發作早期進展風險預測工具(ABCD2)評分≥4分和輕型卒中;③影像學檢查顯示急性多發性腦梗死;④CT顯示頭頸部大動脈血管狹窄≥50%。排除標準:①影像學檢查顯示出血灶或非缺血性腦部疾病(腫瘤、腦血管畸形);②僅有孤立的感覺癥狀(麻木、針刺等)或單純視力改變、單純頭暈、眩暈;③抗凝治療者;④無法行抗血小板藥物治療(氯吡格雷、阿司匹林);⑤近3個月內有手術計劃;⑥合并嚴重腫瘤疾病,生存期<3個月;⑦心源性栓塞性缺血性腦卒中。

1.2 抗血小板治療

所有患者口服阿司匹林片100 mg/天+氯吡格雷300 mg/天,第2日氯吡格雷劑量下調為75 mg/天;治療3周后僅給與氯吡格雷維持劑量75 mg/天,療程共90天。

1.3 CYP2C19基因檢測

入院24 h內抽取空腹肘靜脈血5 mL,參考文獻[7]方法進行CYP2C19基因檢測。根據CYP2C19基因檢測結果分組,其中慢代謝型組40例,包括CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3;中代謝型組36例,包括CYP2C19*2/*17、CYP2C19*1/*2;超快代謝型組僅2例,例數較少,與快代謝型組42例合并為快代謝型組44例,包括CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17。各組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05;表1)。

1.4 血小板聚集率的檢測

治療前及治療1個月后,抽取患者空腹肘靜脈血2 mL,離心取上清液,采用透射比濁法檢測患者血小板最大聚集率。

1.5 預后評價

隨訪90天,記錄90天各組不良預后終點事件,包括再次發作缺血性腦卒中、顱內出血、胃腸道出血及鼻出血等。根據不良預后終點事件結局分為復發組與未復發組,比較兩組年齡、性別、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥)、吸煙史、飲酒史、CYP2C19基因類型、頸動脈狹窄程度、顱內動脈狹窄情況。

1.6 統計學方法

2 結 果

2.1 各組血小板聚集率的比較

與治療前比較,治療后中代謝型組、快代謝型組血小板聚集率下降,且治療后中代謝型組、快代謝型組低于慢代謝型組,快代謝型組低于中代謝型組(P<0.05;表2)。

表2 各組患者血小板聚集率的比較 %

2.2 各組預后的比較

快代謝型組再次缺血性腦卒中發生率低于慢代謝型組和中代謝型組(P<0.05);各組顱內出血、胃腸道出血、鼻出血事件發生率比較差異無顯著性(P>0.05;表3)。

表3 各組患者預后的比較 例(%)

2.3 HR-NICE不良預后發生的單因素分析

復發組與未復發組在性別、年齡、糖尿病、吸煙史、飲酒史、CYP2C19基因類型、頸動脈狹窄、顱內動脈狹窄上差異有統計學意義(P<0.05;表4)。

表4 HR-NICE不良預后發生的單因素分析 例(%)

2.4 不良預后發生的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析發現,男性、糖尿病、CYP2C19基因慢代謝型、中代謝型是影響HR-NICE患者預后的獨立危險因素;而CYP2C19基因快代謝型是影響HR-NICE患者預后的保護因素(P<0.05;表5)。

表5 不良預后發生的Logistic回歸分析

3 討 論

HR-NICE的治療以抗凝、抗血小板及溶栓治療為主,但抗凝、溶栓治療療效目前仍存在爭議,缺乏大數據及多中心循證證據支持[8]。氯吡格雷為新型噻吩并吡啶類藥物,自身缺乏藥物活性,在氧化環節有20%～50%氯吡格雷會受CYP2C19基因所編譯的相關酶影響[9]。但目前CYP2C19基因與HR-NICE患者預后關系的相關證據較為缺乏。

血小板集聚率是評估HR-NICE患者抗血小板治療高反應性的重要標志物。研究發現,CYP2C19*2基因多態性與血小板高反應密切相關,CYP2C19*2基因突變可能是誘導氯吡格雷減弱血小板積聚作用的關鍵誘因[10]。本研究對HR-NICE患者血小板聚集率評估發現,治療后中代謝型組、快代謝型組血小板聚集率下降,且中代謝型組、快代謝型組低于慢代謝型組,快代謝型組低于中代謝型組,提示CYP2C19快代謝型使氯吡格雷在機體內轉化成的特異性新陳代謝物質增加,對血小板的抑制效果上升,抗血小板功能增強。程越等[11]報道,CYP2C19*2患者藥物對血小板聚集的抑制作用減弱,同時51.4%患者對氯吡格雷表現出反應不足的狀態。

本研究發現,快代謝型組再次缺血性卒中發生率低于慢代謝型組和中代謝型組(P<0.05);各組顱內出血、胃腸道出血、鼻出血事件發生率比較差異無顯著性,提示CYP2C19基因多態性及氯吡格雷代謝活性對HR-NICE患者復發產生影響,與以往研究結果較為一致[12]。

HR-NICE同樣存在腦血管病的危險因素。本研究結果發現,男性、糖尿病、CYP2C19基因慢代謝型、中代謝型是影響HR-NICE患者預后的獨立危險因素;而CYP2C19基因快代謝型是影響HR-NICE患者預后的保護因素。男性HR-NICE復發風險升高,這與男性生活不規律、吸煙及飲酒等不良生活習慣密切相關。此外還有研究發現,內源性雌激素可發揮保護作用,降低女性腦血管疾病發病率,且部分腦血管病發病時間也較男性更遲[13]。糖尿病患者常伴脂質代謝異常,誘導小動脈管壁硬化并增厚,使外周動脈血管阻力升高,誘導病情復發[14]。臨床發現,在CYP2C19基因代謝分型上CYP2C19*17可加快氯吡格雷活化速率,充分發揮其藥效,減少再次出血事件風險;該類基因分型在CYP2C19慢代型謝患者及中代謝型患者中較為少見[15]。

綜上所述,CYP2C19基因可對HR-NICE患者抗血小板治療反應性及預后不良事件發生產生影響;未來可參考CYP2C19基因型個體化調整抗血小板治療方案。但本研究仍存在部分不足,未觀察血小板高反應性患者采取個體化抗血小板治療的效果,且為單中心研究,未來仍需多中心前瞻性研究提供相關循證依據。