原發性睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特征與預后分析

禮仕可，施文瑜，張卓，張鋒，孫秀華

（1.大連醫科大學研究生院，遼寧 大連 116044；2.南通大學附屬醫院腫瘤科，江蘇 南通 226001；3.大連醫科大學附屬第二醫院腫瘤科，遼寧 大連 116027）

近年來，淋巴瘤的發病率逐年上升。我國癌癥統計數據［1］顯示2016年新發淋巴瘤病例9萬，高于2015年（新發病例8.82 萬）［2］，死亡人數達5萬/年。原發性睪丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），年發病率約0.26/100 000［3］，占所有惡性淋巴瘤的1%～2%，占所有原發性睪丸實性惡性腫瘤的1%～9%［4-5］。彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是PTL最常見的病理類型，約占80%～90%［6］。本研究收集近3年2所醫院PT-DLBCL患者的臨床資料，分析PT-DLBCL患者的臨床特征及預后情況，同時采用Kaplan-Meier單因素及多因素Cox回歸分析各臨床指標對患者預后的影響，旨在為PT-DLBCL標準治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集南通大學附屬醫院及大連醫科大學附屬第二醫院2000年1月1日至2022年12月31日期間診治的PT-DLBCL患者的臨床資料。納入標準：（1）臨床診斷為PTL，經穿刺或手術病理證實為DLBCL；（2）年齡≥18歲。排除標準：（1）有HIV和（或）EBV感染和（或）合并其他嚴重基礎疾??；（2）繼發性睪丸淋巴瘤；（3）既往惡性腫瘤病史和（或）同時合并其他惡性腫瘤。本研究已獲得醫院倫理委員會批準（2022042.115）。

1.2 數據收集

所有病例均隨訪至患者死亡或2023年5月31日，隨訪數據來源于住院病例檔案及電話隨訪。

收集患者臨床相關資料，記錄一般臨床特征［年齡、首發臨床表現、體質量指數（body mass index，BMI）、腫瘤部位、腫瘤大小以及有無并發癥］，病理及免疫組織化學指標［腫瘤細胞來源（Hans分型標準），生發中心型（germinal center B，GCB）及非生發中心型（non-germinal center B，non-GCB），CD10、CD20、CD30、CD117、CD3、BCL-2、BCL-6、MUM-1、Ki-67及PLAP］，美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分，國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分，Ann Arbor分期，治療方案［有無手術、化療、放療及中樞神經系統（central nervous system，CNS）預防性治療，是否聯合應用蒽環類藥物（anthracyclines，ANT）、是否聯合應用利妥昔單抗（rituximab，R）］，初治反應［完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定狀態（stable disease，SD）、持續進展（progressive disease，PD）］，復發部位和時間，最終生存狀態。

1.3 統計學分析

采用SPSS 27.0軟件進行統計分析。計數資料采用率（%）表示，計量資料采用M（P25～P75）表示。采用Kaplan-Meier單因素分析方法評估影響總生存期（overall survival，OS）的影響因素（排除了部分實驗室指標或治療方案缺失的患者），使用log-rank檢驗評估生存差異。采用Cox比例風險模型比較患者的生存時間。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PT-DLBCL患者的臨床特征、病理及免疫組織化學指標

共納入47例，患者年齡64（53～74）歲，BMI 24.5（22.4～25.8）kg/m2，腫瘤直徑5.2（4.1～6.2）cm。具體臨床特征及免疫組織化學結果見表1、2。

表1 PT-DLBCL患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of PT-DLBCL patients

表2 PT-DLBCL患者的病理、免疫組織化學特征Tab.2 Pathological immunohistochemical characteristics of PT-DLBCL patients

2.2 治療方法及結局

47例PT-DLBCL患者的具體治療方案及結局如表3所示。其中38例（80.9%）行睪丸切除術，8例（17%）未手術，1例（2.1%）手術不詳；36例（76.6%）患者行全身化療，7例（14.9%）未化療，4例（8.5%）化療不詳；化療方案主要為CHOP或R-CHOP方案，中位化療周期為6個周期（1～8個周期）；12例（25.5%）患者接受放療，28例（59.6%）接受CNS預防性治療。參照Lugano2014療效評價［7］進行首次評估，29例CR，3例PR，3例SD，4例PD，8例未評估，疾病控制率（disease control rate，DCR）為89.7%。

表3 47例PT-DLBCL患者治療方案與結局Tab.3 Detailed treatment plan and prognosis of 47 patients with PT-DLBCL

2.3 患者隨訪

本研究中位隨訪時間為24個月（3～230個月），47例中8例患者失訪，失訪率14.7%（4/47）。隨訪時間內14例復發，復發率為35.9%（14/39）；常見復發部位為對側睪丸及CNS。

2.4 影響預后相關因素分析

將一般臨床特征、ECOG評分、IPI評分及Ann Arbor分期、實驗室指標、免疫組織化學及治療及療效等相關指標進行Kaplan-Meier單因素分析，結果顯示年齡≥70歲、ECOG評分≥3分、手術、LDH水平升高、Mon水平升高、未聯合應用ANT、未聯合應用R、單一治療方式、初治反應無效及復發與PT-DLBCL患者不良預后相關（均P＜0.05），而Ann Arbor分期、腫瘤大小、有無合并B癥狀、IPI評分≥4分、化療、化療周期、放療及CNS預防性治療均與患者預后不相關（均P＞ 0.05），見表4。

表4 PT-DLBCL患者一般臨床特征，病理、免疫組化指標及治療方式與預后的相關分析Tab.4 Correlation analysis between general clinical features，pathological immunohistochemistry，treatment choices and prognosis in PT-DLBCL patients

（續表）

將單因素分析有統計學意義（P＜0.05）指標納入Cox回歸模型中，結果顯示ECOG評分≥3分、未聯合應用R及初治反應無效是患者預后不良的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表5。PT-DLBCL患者中位生存時間為41.6個月，1年、3年及5年生存率分別為93%、77%、59%。見圖1。

表5 PT-DLBCL患者預后Cox模型多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of the Cox model of prognosis in PT-DLBCL patients

3 討論

PTL是60歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，80%～90%病理類型為DLBCL，大部分為non-GCB型［6］。有研究［3，8-11］發現PT-DLBCL的中位發病年齡為66～70歲，單側無痛性睪丸腫脹是最常見的臨床癥狀，可持續數周至數月，甚至數年，少數伴有劇痛，絕大多數不合并B癥狀。XU等［12］對1 169例PTL患者的回顧性研究表明確診年齡是預后的重要影響因素，年齡＞70歲患者預后更差，與本研究結果一致。一項包含1 581例PTL患者的回顧性研究［13］證實年齡越小，預后越好。因此，臨床上遇到因無痛性睪丸腫塊就診的老年男性時，要注意鑒別PTL。

盡管PT-DLBCL的表現是無害的，但它的臨床病程具有侵襲性，且傾向于在免疫隔離部位（睪丸和CNS）生長及復發。研究［9］顯示，患者也多復發于對側睪丸及CNS，且與預后不良顯著相關；分析原因主要是由于特定的界面屏障（血-睪屏障或血-腦屏障）的保護，使惡性腫瘤細胞在特定部位內形成一種特殊的免疫微環境，這些區域不在免疫系統的作用范圍內；其次，也可能與NF-κB通路信號傳導異常、染色體畸變和腫瘤浸潤免疫細胞有關。因此，PT-DLBCL容易復發且OS較短，其復發甚至可以在最初治療的15年后［14］。

WANG等［15］1項39例PTL患者的回顧性研究發現，ECOG評分≥2分、鄰近組織腫瘤浸潤和巨大的腫瘤直徑（＞9 cm）是影響預后的因素。CHEAH等［16］研究發現年齡＞70歲、Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期、合并B癥狀、ECOG評分＞1分、多結外部位浸潤、巨大腫塊直徑（＞10 cm）、高LDH及β2-MG水平、低白蛋白血癥及腫瘤位于左側睪丸是PTL患者預后的不良因素；王昀哲等［17］在63例PTL患者的回顧性研究中也得出了類似結論。此外，徐鳴睿［18］還發現未接受CNS預防性治療也是PTL患者預后不良的影響因素；通過多因素Cox回歸分析發現，進展期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期）、腫瘤直徑≥7 cm、IPI評分≥2分、高β2-MG 水平是PTL患者預后不良的獨立危險因素。本研究共納入47例PT-DLBCL患者，8例失訪，失訪率14.7%，與學術界認可的失訪率（20%）接近［7］，數據可信。本研究單因素分析結果表明年齡≥70歲、ECOG評分≥3分、IPI評分≥4分、高LDH及Mon水平、未聯合應用ANT、未聯合應用R、單一治療方式、初治反應無效及復發是PT-DLBCL患者預后不良的影響因素；多因素Cox回歸分析顯示ECOG評分≥3分、未聯合應用R及初治反應無效是PT-DLBCL預后不良的獨立危險因素。而Ann Arbor 分期、未接受CNS預防、化療周期及病理分型等與患者OS不相關。此外，多項研究［18-21］表明PT-DLBCL患者OS與病理亞型有關，GCB型比non-GCB型的PT-DLBCL患者有更好的OS，但本研究中兩者比較無統計學差異，可能是樣本量較少、患者治療方案不同以及隨訪時間較短所致。未來需大樣本、前瞻性的研究來進一步論證。

PT-DLBCL發病率低，缺乏病例及大型前瞻性試驗，目前文獻多為回顧性研究，尚無標準化治療指南。公認的治療方案包括患側睪丸切除、化療、放療及CNS預防性治療聯合［8，16］，本研究患者整體1年、3年及5年OS分別為86.2%，77.9%，59.3%，聯合治療患者1年、3年、5年OS分別為93.2%，80.7%，62.5%，高于單一治療模式（OS分別為50.0%、25.0%、25.0%），且聯合治療OS與Ⅱ期臨床試驗結果一致［22-23］。1項373例PT-DLBCL患者的回顧性研究［4］發現，良好的IPI評分、無B癥狀、使用ANT和預防性陰囊放療與較長的OS顯著相關；含ANT的化療方案、CNS預防性治療和對側睪丸放療似乎可以改善預后。一系列回顧性研究和1項IELSG10前瞻性Ⅱ期試驗提示加入R聯合化療可增加療效，改善PT-DLBCL患者預后［10，22，24-26］，但也有部分研究［5，27］未發現R化療可以提高預后。本研究結果顯示，聯合應用ANT、R可顯著改善PT-DLBCL患者預后，多因素Cox模型分析結果顯示聯合應用R是OS的獨立影響因素。有研究［4，8-9，13］證實放療及CNS預防性治療可降低復發風險，提高生存率；但本研究未發現放療、CNS預防性治療與OS的相關性，可能是樣本量較少且隨訪時間較短所致，后續研究需增大樣本量，延長隨訪時間。

綜上所述，PT-DLBCL罕見且預后差，盡早診斷且聯合應用ANT、R可能改善患者預后。本研究收集2家醫院的臨床數據，較全面反映了PT-DLBCL患者的臨床特征。另外，本研究全面分析了PT-DLBCL的臨床特征、病理特征及實驗室指標與預后的關系，為以后大樣本、前瞻性隊列研究奠定了基礎。本研究屬于回顧性研究，且樣本量較少，存在偏倚，后續需要納入更多所醫院，收集更多PT-DLBCL患者的資料來進一步論證。