胃神經內分泌癌的臨床病理特征及預后分析

尚峰進 譚勝 武衛鵬 矯健 李璐璐 張浩然 仝志國 連長紅

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一種罕見的高度異質性腫瘤，起源彌漫性神經內分泌細胞系統，具有分泌生物活性胺或多肽激素的特點[1]?？砂l生在全身多個器官，其中以消化系統最為常見，約占所有NEN 的55%[2]。胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN），占所有NEN 的7%，發病率約為3/100 萬，近年來隨著內窺鏡技術的發展，該疾病的檢出率明顯提高[3]。根據2019年世界衛生組織（WHO）第5 版消化系統腫瘤分類中的NEN 的分級標準，G-NEN 可分為低轉移性、高分化的胃神經內分泌瘤（gastric neuroendocrine tumor，GNET）；高轉移性、低分化的胃神經內分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）和胃混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤（gastric mixed neuroendocrine and non-neuroendocrine，G-MiNEN）3 類；其中，G-MiNEN 絕大多數為胃混合性腺-神經內分泌癌（gastric mixed adenoendocrine carcinoma，G-MANEC）。既往研究表明G-NET 患者較G-NEC 和G-MANEC患者的預后更好，G-NEC 和G-MANEC 侵襲性強且易發生轉移，均為惡性[4]。目前，對NEN 的研究主要聚焦在良性的G-NET，對惡性的G-NEC 和GMANEC 的研究較少。本研究擬通過回顧性研究，以胃腺癌為對照，分析總結G-NEC 和G-MANEC 的臨床病理特征、總生存期（overall survival，OS）及影響患者預后的相關因素，旨在加深對該疾病的認識，以期為臨床工作提供指導。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015 年5 月至2023 年5 月于長治醫學院附屬和平醫院就診并行手術治療的74 例GNEC、G-MANEC 患者的臨床和病理資料（實驗組）。納入標準：1）年齡18～75 歲；2）經手術病理或胃鏡病檢證實為G-NEC、G-MANEC 和胃腺癌；3）有完整的臨床、病理及隨訪資料。排除標準：1）合并其他惡性腫瘤的患者；2）有嚴重的肝腎功能不全的患者；3）殘胃癌；4）合并肝硬化、腎病綜合征等可引起白蛋白降低的患者。根據上述標準，共納入67 例。其中G-NEC組46 例，G-MANEC 組21 例。另選取2018 年1 月至2019 年5 月在本院就診的394 例胃腺癌患者作為對照組。本研究通過醫院倫理委員會的批準（批件號：2023038），全部患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病理資料與診斷標準 按2019 年WHO 第5版消化系統腫瘤分類中的NEN 的分級標準，惡性的NEN 可分為G-NEC、G-MiNEN，本研究中的GMiNEN 全部為MANEC[5]。所有標本均進行突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、Ki-67 免疫組織化學染色，且MANEC 的診斷標準為各自成分的占比>30%。NEN 和胃腺癌的TNM 分期采用美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8 版癌癥分期系統[6]。

1.2.2 觀察指標 收集67 例G-NEC、G-MANEC 患者和394 例胃腺癌患者的性別、年齡、術前血紅蛋白、白蛋白、糖類抗原199（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）；腫瘤病理相關信息：腫瘤最大徑、位置、浸潤深度、淋巴結轉移數、遠處轉移、TNM 分期、神經侵犯、脈管侵犯；治療方式：手術切除方式等。

1.2.3 隨訪 所有患者均采用門診復查或電話的方式進行隨訪，隨訪信息包括血常規、肝功能、CT 和腫瘤標志物。記錄患者術后的生存質量及復發情況。隨訪起點為患者確診為G-NEC、G-MANEC 或胃腺癌。末次隨訪時間為2023 年8 月。主要終點觀察指標為OS，其定義為病理確診至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計數資料用頻數（構成比）表示，采用χ2檢驗比較組間差異。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗分析組間生存率差異。風險比（HR）和95%CI 表示死亡風險，Cox 回歸模型分析預后危險因素。以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 G-NEC、G-MANEC 和胃腺癌患者的病理資料和生存比較

67 例實驗組患者和394 例對照組患者中，兩組在確診年齡、術前血紅蛋白、血清白蛋白、腫瘤大小、腫瘤位置、神經侵犯、脈管侵犯、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM 分期、術后遠處轉移、手術切除方式方面比較差異均有統計學意義（P<0.05）；而在性別、術前CA19-9、CEA 方面比較差異無統計學意義（P>0.05，表1）。與對照組相比，實驗組患者年齡更大，術前更易發生貧血和低白蛋白。在病理特征方面，實驗組患者的腫瘤更大，更易侵犯神經和脈管，腫瘤浸潤深度更深，淋巴結轉移數更多，TNM 分期更晚，術后更易發生遠處轉移，因為G-NEC、G-MANEC 好發于胃賁門部，因此手術方式以近端胃切除為主。67 例實驗組患者的中位生存時間為35 個月。兩組患者的生存分析比較差異具有統計學意義（P=0.001，圖1）。

圖1 胃惡性NEN 和胃腺癌患者的生存分析比較

表1 胃惡性NEN 和胃腺癌患者的一般資料和病理資料

2.2 G-NEC 和G-MANEC 的臨床資料和生存對比

在67 例實驗組患者中，G-NEC 組46 例，GMANEC 組21 例。兩組患者在確診年齡、性別、術前CA19-9、CEA、術前血紅蛋白、血清白蛋白、腫瘤大小、腫瘤位置、神經侵犯、脈管侵犯、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM 分期、術后遠處轉移、胃切除方式方面比較差異均無統計學意義（P>0.05，表2）。GNEC 和G-MANEC 的中位生存時間分別為30、31 個月，兩組患者的生存時間比較差異無統計學意義（P=0.212，圖2）。

圖2 G-NEC 和G-MANEC 患者的生存分析比較

表2 G-NEC 和G-MANEC 患者的一般資料和病理特征比較

2.3 G-NEC、G-MANEC 患者的生存及危險因素分析

對67 例實驗組患者進行隨訪，截至末次隨訪時間，26 例生存，41 例死亡，OS 率為38.9%。單因素分析結果顯示：年齡、術前血清白蛋白、術前CEA、淋巴結轉移數、TNM 分期、術后遠處轉移與患者的預后有關；然后將單因素分析具有統計學意義的指標納入多因素分析，結果顯示：年齡、術前血清白蛋白、TNM 分期、術后遠處轉移是影響G-NEC、G-MANEC 患者的獨立因素（表3）。

表3 胃惡性NEN 腫瘤的生存相關單、多因素Cox 回歸分析

3 討論

G-NEN 是一種罕見的特殊類型胃癌，起病隱匿且缺乏特異的臨床特征。在機制上，遺傳基因改變（特別是DNA 修復基因的改變）在NEN 致癌過程中發揮了重要作用，而這些患者通常有癌癥家族史和功能性神經網絡[7]。目前，盡管G-NEN 檢出率顯著提升，但仍缺乏相應的大數據、多中心的高級別循證醫學證據，這給臨床診治帶來了挑戰。

本研究G-NEC、G-MANEC 患者的中位發病年齡為65 歲，男女比例為5.7∶1.0，主要位于胃上部55例（82.1%），腫瘤平均大小為4.5 cm，早期患者（Ⅰ期）僅4 例（6%），術前低血清白蛋白43 例（64.2%），提示該疾病好發于老年男性的胃上部，直徑較大，術前血清白蛋白低，確診時多處于進展期且術后易發生遠處轉移，與既往研究結果一致[8]。在預后分析中，腫瘤的大小、位置和性別與患者的預后無相關，年齡、血清白蛋白、腫瘤分期和遠處轉移是患者預后的獨立危險因素。在術后遠處轉移的患者中，以肝轉移（n=11）為主。此外，術前血清白蛋白可以作為一種快捷、準確的檢查手段，對G-NEC、G-MANEC 患者的預后有一定的參考意義。魏建明等[9]研究表明，性別是G-NEC、GMANEC 的獨立影響因素，這可能和女性的內分泌系統及激素有關。單因素分析結果顯示，除了上述影響因素外，淋巴結轉移數也與患者預后有關，與既往研究結果相似[10]。本研究首次將術前白蛋白、血紅蛋白、CEA、CA-199 納入G-NEC、G-MANEC 的研究指標，并得到陽性結果。值得注意的是術前CEA 可以影響患者的預后，但未查到相關報道，這可能和納入樣本不典型、樣本量少等因素有關。

67 例G-NEC、G-MANEC 與394 例胃腺癌的病理特征比較結果顯示，在首診年齡、術前血紅蛋白、血清白蛋白、腫瘤大小、腫瘤位置、神經侵犯、脈管侵犯、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、TNM 分期、術后遠處轉移、胃切除方式方面比較差異均有統計學意義，提示該疾病的患者比胃腺癌患者的惡性程度更高，預后更差，與既往研究結果一致[11]。這可能和腫瘤細胞的來源不同有關，胃腺癌主要來源于上皮細胞[12]，而NEN主要來源于分泌細胞。因此，不同病理類型胃腫瘤有顯著的生物學行為差異，預后也不同，明確病理類型對選擇治療方案至關重要。進一步分析結果顯示GNEC 和G-MANEC 在病理特征方面無顯著性差異，兩組患者的預后分析中無顯著性差異，這提示G-NEC、G-MANEC 在臨床治療中可以不進行區分，與既往研究[13-14]一致。而另有報道[15-16]MANEC 較NEC 的預后更差，且影響兩者OS 的獨立因素不同。這可能與NEC 的細胞亞型和MANEC 的分子亞型，以及兩者的組成成分有密切關系。本研究NEC 以小細胞型為主，但病理結果未對MANEC 進行詳細的分型。由此可見，NEC 和MANEC 的精確分型及主要成分的鑒定對治療和評估預后有極大的價值。

有研究表明[17]，手術切除可以明顯提高患者的OS，而對術前發生遠處轉移的患者在行原發灶+轉移灶根治切除（R0）也可提高患者的生存率。在本研究中，NEC、MANEC 在確診時以Ⅱ、Ⅲ期為主，以手術為主、化療為輔進行綜合治療。對于臨床表現以潮紅和腹瀉等類癌綜合征為主的癥狀可使用SSAs（奧曲肽、拉雷肽），可改善70%～80%的患者癥狀[1]。本研究病例均未出現以上癥狀，故均未接受SSAs 治療。鉑/依托泊苷通常被用作一線化療方案，其有效率可達30%～50%。此外，以伊立替康為基礎的治療正逐漸成為NEC 的一種潛在選擇，但療效仍不理想[18]。在本研究中，67 例手術患者接受化療的有55 例（82%）。其中使用依托泊苷+奧沙利鉑/奈達鉑方案化療33 例，使用COX 方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療15 例，使用5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑方案化療2 例，使用奧沙利鉑化療5 例，但其患者的OS 比較無顯著性差異，與既往研究結果相似[19]?；熜Ч牟町惡突颊叩膫€體、地區等因素有關，其次還和回顧性研究產生的偏倚有關。近期，Griger 等[20]利用基因組學發現MYC 家族成員在G-NEC 中的作用，并通過藥理試驗揭示了奧利司他/TVB-2 640 與維諾雷賓、多西他賽聯合治療下表現出協同作用，為G-NEC 的治療提供新思路。

本研究存在一定局限性：研究樣本較少，且為單中心回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；未進行對比G-NEC 與G-MANEC 對化療方案的敏感程度。綜上所述，G-NEC、G-MANEC 較胃腺癌患者的預后差，臨床上更需重視術后遠處轉移。G-NEC 與GMANEC 的病理特征和生存分析無顯著性差異，預示著兩者可能來源于同一細胞。針對可明顯改善GNEC、G-MANEC患者預后的化療方案目前仍缺乏顯著療效、仍需更高級別的循證醫學探討。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。