3D打印腸瘺支架的研究進展

黃金健綜述,吳秀文,李宗安,任建安審校

0 引 言

腹腔開放療法是治療腹腔感染、腹部戰創傷、腹腔間隙綜合征、急性重癥胰炎、腹部嚴重血管事件等嚴重腹部危重癥的有效方法。通過打開腹腔,能夠有效實施感染源控制措施,降低腹內壓,提高腹腔灌注,并對內臟器官進行實時觀察與及時干預[1-2]。腹腔開放后,現有證據表明,一旦患者病情好轉,應早期進行確定性關腹,這樣做有利于降低腹腔開放后的并發癥。若無法進行早期確定性關腹,則可以通過Bogotà袋、Skin Only縫皮、單純負壓傷口治療(negative pressure wound therapy,NPWT)或者NPWT聯合聚丙烯網片連續牽引創面兩側腹壁的方式進行臨時關腹,這些手段一定程度上都有助于創面的肉芽形成、防止腸空氣瘺(enteroatmospheric fistula, EAF)和減少創面污染[3-5]。

盡管可以使用上述手段對腹腔開放創面進行有效保護,腹腔開放后并發EAF仍無法完全避免,根據國際腹腔開放注冊數據庫IROA的數據,腹腔開放后EAF的發生率達到9%,總體死亡率29.7%,亞組分析進一步提示,并發EAF可導致患者的死亡率上升10%左右,表明EAF是一個腹腔開放后的獨立死亡風險因素[6]。這可能是因為EAF導致腸液丟失和其他并發癥,例如創面污染與出血、營養不良、水電解質紊亂、高代謝狀態以及慢性腸功能衰竭[7-9]。此外,EAF發生后,多數瘺口容易出現黏膜外翻,這時候,瘺口很難自發愈合,必須待患者一般情況改善后行外科切除。在這段手術等待期間,有效的腸瘺隔離技術對于提高患者營養狀態、減少腸液丟失非常重要[10-11]。

3D打印腸瘺支架是近年來學科交叉的有效產物,通過腸瘺造影與CT重建、支架設計、材料研發、支架路徑規劃與打印,最終得到符合患者EAF解剖結構的支架,并通過EAF瘺口植入到患者體內,從而封堵EAF,減少患者的腸液丟失,改善營養狀態[12]?，F有的支架制備手段包括3D打印模具鑄造法、熔融沉積(Fused Deposition Modelling, FDM)打印法以及全局模型規劃的多軸多材料打印法[13-16]。以下將重點介紹腸瘺支架的建模過程,比較不同制造方式的原理與特點,并對基于這些打印方式所制備的支架進行臨床植入后的療效進行總結。

1 EAF支架的建模過程

由于腸道組織與周圍軟組織之間的影像學對比度不顯著,加之腸道重建容易受到腸蠕動的影響,因此,對EAF進行高精度CT重建時,會出現一定的精度誤差[17-18]。此時,可以通過手指瘺口探查法以及瘺道造影技術,對重建模型近端和遠端腸道直徑與夾角進行修正[12],隨后利用修正后的腸道內徑與夾角進行3D打印支架建模,可以使用的建模軟件包括:Solidworks、3D Studio Max、C4D等[19-20]。建模完成后,可以將模型轉化為3D打印機可識別的STL文件,為打印支架做好準備[21-23]。

2 3D打印腸瘺支架的制備

2.1 3D打印模具鑄造法3D打印模具鑄造法是指根據常見的EAF解剖特點,預先通過3D打印方式鑄造腸瘺支架的各式模具,當患者需要植入腸瘺支架時,可根據其EAF的解剖參數,選取適當的模具進行材料澆筑成型。

目前,模具鑄造的方式是多樣的,主要包括FDM打印、立體光固化成型法(stereo lithography appearance, SLA)打印,金屬粉末打印等[24-28]。FDM打印時,可選用的材料包括聚乳酸(polylactic acid, PLA),聚己內酯(polycaprolactone, PCL)等;SLA打印時,可選用成型后硬度和成型精度較高的光敏樹脂材料;金屬粉末打印時,同樣需要選擇一些硬度高、成型性好、生物相容性優良的金屬材料。打印后,模具具有一定的硬度,有利于腸瘺支架鑄造的精準成型,同時,這些模具也需要具有一定程度的耐高溫性質,確保硅膠基的腸瘺支架能夠在模具里快速成型。之所以用硅膠基材料進行鑄造,一方面是因為其具有良好的熱塑性和穩定性,另一方面,硅膠材料的植入安全性已經在臨床上得到普遍認可[29]。

3D打印模具鑄造法的優勢在于:可以預先將常規尺寸的腸瘺支架所需的模具進行提前制備,一旦需要使用支架時,僅需要1～2h進行腸瘺支架的鑄造,從而確?？焖佾@得所需植入的支架。通過對EAF瘺口解剖特征的統計,其近端和遠端腸瘺支架的外徑一般設置為20- 50 mm,夾角一般為90°- 180°,可根據以上數值梯度設置參數,從而制備得到一系列3D打印模具,便于用時快速支架澆筑。見圖1。

圖 1 模具組裝前后和澆筑硅膠支架圖Figure 1 Printing the shell of polylactic acid-based stent mold using fused deposition method to prepare intestinal fistula stent by injecting silicone internally

2.2FDM打印法FDM打印法是3D打印最常用的形式,最在于1980年代開始應用。通過擠出具有熔融沉積性質的聚合物絲材,從而層層堆積得到所需打印模型。3D打印腸瘺支架可以通過FDM打印直接得到,打印過程中所使用的材料為熱塑性聚氨酯(Thermoplastic Polyurethane, TPU)[30-31]。TPU材料除了具有熔融沉積的性質外,其本身在常溫下具有一定的彈性,便于支架植入過程中,擠壓支架,使之順利通過瘺口[32]。

傳統FDM打印所得到的支架可能需要支撐結構,因此,打印后需要去除支撐,并將表面打磨光滑,此外,一旦所需的支架具有大尺度懸臂結構,其打印質量會因為階梯效應而顯著下降,并且產生較難去除的內部支撐,導致這類大尺度懸臂結構的3D打印支架難以通過傳統FDM進行制備[33]。

2.3全局模型規劃的多軸多材料打印法全局模型規劃的多軸多材料打印法作為一種新一代FDM打印技術[34],雖然打印材料的成型原理仍然是熔融沉積,但其打印模型的路徑算法具有顯著差異,通過設置5個運動軸,可以實時控制絲材沉積的方向與打印方向垂直,見圖2,最大程度減少FDM打印所產生的階梯效應,實現大尺度懸臂結構制造,同時,也有效節約使用支撐材料,提高了材料的應用效率[35-36]。

圖 2 全局模型規劃的多軸多材料打印圖Figure 2 By using a whole model path planning multi axis and multi material printing algorithm, the axial verticality of the printing plane of TPU intestinal fistula stent is achieved for improving the printing quality

除了路徑算法的創新以外,多材料技術有助于腸瘺支架異質性節段的構筑,從而在不同的力學方向上展現不同的力學特點[37-38]。我們采用軟TPU材料(硬度87A)和硬TPU材料(硬度95A)分段式打印腸瘺支架,通過力學檢測發現,支架在軸向上具有較低的支撐力,表明該支架容易折疊,便于植入;而支架在徑向上具有較高的支撐力,這意味著支架植入腸道后,能夠抵抗腸道的蠕動擠壓,始終保持暢通,使得腸液順利通過EAF瘺口。這種節段式的設計,顯著提高了3D打印腸瘺支架臨床使用的可行性。

3 3D打印腸瘺支架的臨床療效評估

目前,3D打印腸瘺支架已開展小規模的臨床研究,結果表明通過對腹腔開放后的EAF實施3D打印支架療法,可有效減少腸瘺漏出量、便于創面護理,此外,由于腸液外漏的減少,患者更容易開展一些床旁康復訓練,提高手術耐受性,縮短圍手術期準備時間[39-40]。在新西蘭白兔的動物實驗中,研究進一步觀察發現,腸瘺支架植入后,由于遠端腸道能夠得到有效的腸內營養支持,腸道黏膜損傷程度下降,黏液屏障功能改善,其腸道菌群較未進行支架干預組發生顯著變化,表現為菌群豐度顯著增加,有害菌屬占比顯著降低[34],以上結果為后續開展更大規模的3D打印腸瘺支架封堵研究提供了依據。

4 展 望

3D打印腸瘺支架是腹腔開放后有效封堵EAF的有效手段,一方面,為了進一步提高支架與EAF解剖結構的服帖性,可在高分辨率CT的基礎上,通過引入人工智能,增加腸瘺重建圖像的清晰度與準確性,為支架的原始設計提供高質量依據;另一方面,關于前瞻性多中心的3D打印腸瘺支架的臨床研究亟待開展,快速有效培訓腸瘺外科醫師進行合格支架設計與打印,是這項療法是否可以大范圍推廣地關鍵。