基于循證依據的急性胰腺炎營養干預治療進展

皋 林綜述,童智慧審校

0 引 言

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是臨床常見的急腹癥之一,以胰酶異常提前激活和胰腺自身消化為主要特征的炎癥性疾病,近年來,隨著診療技術的不斷提升和人們生活方式、飲食結構的改變,AP的發病率逐漸上升,全球平均約為34/10萬人[1]。約80%的患者表現為輕型AP(mild AP,MAP),經保守治療大部分患者可在一周內康復;但仍有20%的患者可發展為重型AP(severe AP,SAP),其多伴有全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),死亡率可高達30%～40%[2]。在AP早期干預治療中,目前無特異性的藥物被證實可降低AP患者的死亡率,除針對器官功能進行支持治療之外,早期液體復蘇、合理鎮痛鎮靜以及恰當的營養實施被認為是AP早期干預的基石[3]。因此本文將基于最新的循證證據以及相關的臨床實踐對AP患者的代謝特征、營養風險評估以及具體的營養實施作一綜述。

1 AP患者的病理生理特點與代謝特征

ESPEN 2020年指南指出,對于輕中型AP應常規進行營養評估。而對于重型AP,應普遍認為其存在營養風險[4]。造成AP患者存在營養風險的因素很多,其中最主要的因素在于機體強烈的炎癥反應。炎癥因子的釋放(TNF-α、IL-1、IL-6等)和應激性激素(皮質醇,兒茶酚胺和胰高血糖素等)可導致AP出現一系列代謝改變,其中與AP患者預后最密切相關的是蛋白質的分解代謝[5]。蛋白質分解產生的氨基酸可作為急性期反應蛋白的底物,超過80%的重癥患者都可出現這一蛋白質急性分解現象。AP患者負氮平衡可高達20～40 g/d[6],有部分研究證實相比于正常氮平衡,持續負氮平衡的患者其死亡率可增高至十倍以上[7]。除了對死亡率有影響之外,持續負氮平衡對存活患者遠期機體功能恢復和生活質量也會產生不利影響[8],有研究表明在AP病程早期(發病后5天內),患者已經出現肌肉量和功能的丟失,主要表現為四肢肌肉握力的下降和呼吸肌力量受損[9]。

關于糖代謝,高血糖在AP患者中較為常見,其主要原因在于急性期患者出現的胰島素抵抗、肝糖原異生增加以及胰島β細胞受損導致胰島素分泌不足等[10]。高血糖與AP患者胰腺壞死以及感染并發癥發生率增高相關,因此有必要對AP患者血糖水平進行常規監測和調控,有指南推薦AP患者血糖水平大致維持在7.7～10 mmol/L[11]。

AP中脂質代謝異常也較為常見,脂肪分解以及胰島素分泌不足導致的脂質廓清能力下降均可導致患者高脂血癥的出現。除此之外,高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)也是AP最為常見的病因之一。有研究表明,相比于其他病因,如膽源性AP,HTG-AP患者的預后更差[12]。因此,HTG-AP的干預有其特殊之處,包括早期積極禁食達24-48 h,藥物干預胰島素和/或肝素的使用,甚至部分患者可進行血漿置換以降低血脂水平。

微量元素的缺乏在AP患者中也并不少見,但其主要發生在有長期酒精攝入史的酒精性AP患者中。這類患者的生化檢測結果提示,其常常出現維生素B1、B2、B3、B12、維生素C、維生素A、葉酸以及微量元素鋅的缺乏[13]。因此在營養治療中,應注意對此類患者常規進行微量元素的監測與補充。

2 AP患者營養風險的評估

如前所述,ESPEN指南提出對于輕中型AP患者應在入院后常規進行營養風險篩查,推薦使用NRS-2002量表進行評估,對于重型AP,盡管入院時其營養狀況尚可,但考慮到其疾病嚴重程度以及未來較長時間不能恢復經口進食,應默認其存在營養風險[4]。在此,我們需要明確的是,營養不良不等同于營養風險,入院時營養不良提示患者存在營養風險,而入院時營養狀態正常并不代表不存在營養風險,與此同時,患者的疾病嚴重程度在動態地變化,營養治療的耐受性也不是一成不變的,因此這也提示我們需要對患者的營養狀態與營養風險間斷進行動態、多次、重復評估。

對于營養不良的評估推薦使用主觀整體評估(subjective global assessment, SGA)量表[14],評估內容包括詳細的病史與身體評估的參數。病史主要強調5個方面:①體重改變;②進食改變;③現存的消化道癥狀;④活動能力改變;⑤患者疾病狀態下的代謝需求。身體評估主要包括3個方面:①皮下脂肪的丟失;②肌肉的消耗;③水腫( 踝部、骶部、腹水)。對于營養風險的評估,推薦使用NRS-2002量表[15],它是以 128個隨機對照研究作為循證基礎的營養篩查工具,信度和效度在歐洲已得到驗證,主要評估以下4個方面內容:①人體測量;②近期體重變化;③膳食攝入情況;④疾病嚴重程度。

3 輕型AP的營養治療

對于輕型AP患者,ESPEN 2020指南推薦一旦患者可耐受(如腹痛、惡心嘔吐等癥狀緩解),即可開始嘗試經口進食,不必等到血清酶學降至正常水平或腹痛完全緩解或有明確的腸道蠕動(比如腸鳴音)等。關于進食內容,指南也不再推薦從流質飲食開始逐漸過渡,可直接進食低脂、軟質固體飲食。有研究表明,相比于流質飲食,患者不僅可以較好地耐受固體飲食,且住院時長顯著縮短[16]。近期一項Meta分析結果提示只有16.3%的患者在之后的病程中不能耐受經口進食[17],因此對于所有的輕型AP患者,在病程早期均應嘗試經口飲食,對于不能耐受經口進食超過五天的患者,可留置營養管進行營養治療[6]。

4 中重型AP的營養治療

中型AP(moderate severe AP, MSAP)在疾病嚴重程度上處于輕重之間,其營養方式的選擇也不如其他兩者固定,MAP主要經口進食,SAP主要留置營養管,而MSAP的營養方式可相對靈活機動些。有研究推薦MSAP患者早期可嘗試經口進食,若72 h之內不能耐受,再進行經營養管喂養[18]。關于AP患者早期營養方式的選擇,目前指南的推薦意見已經非常明確,腸內營養(enteral nutrition, EN)優于腸外營養(parenteral nutrition, PN),早期EN的使用可保護腸黏膜的完整性、刺激腸道動力、預防細菌易位以及增加內臟血流量[4]。目前已有多項RCT以及系統綜述證實,相比于PN,EN可顯著降低MODS發生率,減少并發癥的發生,從而降低AP患者死亡率。一項納入8個RCT、348名患者的meta分析顯示,相比于PN,早期EN可降低AP患者死亡率50% (OR 0.50, 95%CI 0.28-0.91), 在僅納入SAP患者的亞組分析中發現,EN可進一步降低SAP患者的死亡率超過80% (OR 0.18, 95%CI 0.006-0.58)[19]。關于早期EN的概念,目前指南的推薦意見是AP患者,特別是SAP患者在入院后24～72 h即啟動EN,從而使得患者更好地從早期EN中獲益。

關于選用何種EN配方,目前指南無明確推薦意見。傳統的生理學觀點認為,要素或半要素配方可減少對胰腺的刺激、患者更好消化吸收,從而減輕腸道的負擔。但現有的RCT以及部分回顧性研究結果表明,要素配方相比于整蛋白配方,并不能提高患者對EN的耐受性,或是降低腹瀉、感染并發癥的發生率[20-21]。此外,考慮到要素配方EN的價格,有研究報道要素配方EN的花費大概是整蛋白配方的7倍[22],從經濟實用的角度來考慮,對AP患者首先嘗試進行整蛋白配方營養,若患者吸收不良,可再考慮使用要素配方EN。

關于EN的途徑,經胃還是經空腸,ESPEN指南的推薦意見是首先考慮經胃營養,若經胃營養不能耐受,再考慮經空腸營養。傳統觀點認為營養管放置在空腸,可繞過胰腺,從而可減少對胰腺的刺激,此外,相比于經胃營養,經空腸營養可降低誤吸的風險。但現有的循證依據(包括多項RCT和系統綜述在內)未能發現經空腸營養的這些益處,多項研究表明,AP患者可較好地耐受經胃營養,且相比于經空腸營養,患者的并發癥發生率、住院時長以及死亡率等均沒有明顯差別[23-25]。此外,考慮到置入空腸營養管需要內鏡或超聲等輔助技術,經胃置營養管技術難度更低、花費更少以及啟動EN所花費的時間更短,因此經胃營養應成為AP患者的首選營養途徑。但有研究報道,約有15%的AP患者由于胃排空障礙、胰腺囊腫形成或壞死組織積聚所致的胃出口梗阻等,不能耐受經胃營養,此時應考慮經空腸營養[23]。

關于PN的啟動時機,目前指南的推薦意見比較統一,當患者存在EN的絕對或相對禁忌癥,不能耐受EN或僅通過EN不能達到目標喂養量時,可考慮啟動PN或添加補充性PN。與其他重癥患者類似,約有20% 的SAP患者可發生腸梗阻、腹腔間隔室綜合征、持續性腸麻痹或腸系膜缺血等并發癥,此部分患者不能耐受或不能進行EN[11]。多項研究表明,添加PN的時機一般是在患者入院5～7 d之后,此時啟動PN,相比于過早啟動PN,可更好地發揮補充性PN的益處[4,17]。

是否有必要使用其他營養補充物,目前指南對于營養補充物不作任何推薦,除了在有EN禁忌證、進行PN的患者中,推薦PN中補充0.2 g/(kg·d)劑量的谷氨酰胺[4]?，F有的循證依據表明,抗氧化治療可對AP患者發揮一定的益處,表現為并發癥發生率降低,住院時間縮短以及死亡率降低,而這些益處主要來自于谷氨酰胺,同時,有研究證實只有接受全腸外營養(total parenteral nutrition, TPN)這一亞組的AP患者能從谷氨酰胺補充治療中獲益[26-27]。關于其他營養補充物,比如益生菌、Omega-3脂肪酸、抗氧化劑(主要包括維生素A、C、E、硒、N-乙酰半胱氨酸等),指南均未給出推薦意見。相比于以往的營養指南或AP指南,最新的2020版ESPEN指南新添加了一條對于胰酶制劑的推薦意見,盡管指南不推薦在所有AP患者中使用胰酶制劑,在有明顯外分泌功能不全癥狀(腹瀉、消化吸收不良、脂肪瀉等)或有明確證據(糞彈力蛋白酶檢測)的患者中,推薦補充胰酶制劑[28]。對于以上基于循證證據的推薦意見主要整理見圖1。

圖 1 AP患者的營養實施流程圖Figure 1 The nutrition implementation flowchart for acute pancreatitis

5 結語與展望

隨著人們對AP疾病本身以及腸道病理生理機制認知的增加,以及臨床實踐經驗的不斷豐富,AP的營養治療經歷了漫長曲折的變化過程。從早在上個世紀70年代“胰腺休息(Pancreatic Rest)”理論的提出,該理論強調腸道喂養可能進一步刺激胰酶分泌,加重AP,因此AP早期應進行PN。之后“腸道喚醒(Gut Rousing)”理論的興起,強調了早期EN對腸道的滋養作用—“如果腸道有功能,就利用它”。從90年代開始一系列臨床研究和循證醫學證據均表明,相比于PN,早期EN可顯著改善患者的臨床預后,降低病死率。到近年來,越來越多的研究強調在AP患者,特別是MAP患者中,可早期嘗試經口進食,從而使得大部分MAP患者可避免經營養管進行喂養。而指導我們臨床實踐的證據來源,從一開始樸素的理論經驗,到之后的臨床研究證據,以及到現在的基于循證醫學的指南推薦意見,體現了臨床實踐的“科學性”在不斷提高。與此同時,我們從只關注患者的短期預后,比如院內死亡率、住院時間等,擴展至更關注患者的遠期預后,比如遠期機體功能、肌肉恢復以及生活質量等,因此,營養治療不僅僅要讓患者獲得足夠的營養以抵御疾病消耗,“要吃得飽”,更要使得患者從個體化營養干預中獲得持續受益,“更要吃得好”。