肝硬化門靜脈血栓形成風險監測及抗凝管理*

靳珂珂,丁惠國

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)指形成于門靜脈主干、肝內門靜脈分支、腸系膜靜脈或脾靜脈的血栓[1]。PVT是肝硬化患者常見且嚴重的并發癥之一。失代償期肝硬化患者PVT患病率高于代償期肝硬化患者(9.36%對5.24%,P=0.04),并發PVT者發生靜脈曲張破裂出血(EVB)的比例顯著高于無PVT者(47.33%對19.63%,P<0.001)[2]。當肝移植患者并發血栓延伸至腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein,SMV)時,術后病死率增加[3]。PVT形成會影響肝臟血流,增加門靜脈壓力,進而可能增加EVB、腹水、腸缺血壞死等臨床并發癥的風險。但是,關于肝硬化并發PVT形成的危險因素、對門靜脈高壓相關并發癥、肝病進展和病死率的影響仍未完全闡明,肝硬化并發PVT患者的風險監測及抗凝治療仍有待進一步研究。

1 危險因素

基于血栓形成的“Virchow三要素”,肝硬化患者門靜脈血流速度減慢、血管壁損傷和血液高凝狀態參與了PVT形成。

1.1 門靜脈血流速度減慢 研究表明,門靜脈血流速度<15 cm/s,新發PVT的風險將增加 6 倍[3]。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β receptor blockers,NSBB)作為降低門靜脈高壓、預防EVB的藥物在臨床上應用廣泛,其對于PVT形成的影響也值得關注。一項前瞻性研究指出,獨立于基線靜息門靜脈血流速度和心率,應用NSBB是肝硬化患者PVT發展的危險因素,但關于NSBB在PVT形成中的獨立作用機制需要進一步研究以優化藥物臨床應用[4]。

1.2 脾切除術等導致血小板增多 腹部手術是肝硬化患者局部血管損傷的常見原因,脾切除術和脾動脈栓塞術作為治療肝硬化門靜脈高壓和脾功能亢進癥的主要手術方法也是導致PVT形成的危險因素。脾切除術后PVT形成應充分考慮手術因素、解剖因素和止血系統的變化。較長的手術時間與PVT形成獨立相關,脾切除術后接受延長的預防血栓形成治療療程的患者總體血栓形成率顯著降低[5]。術前脾靜脈直徑較大(>8 mm)、較大的脾臟體積、較寬的門靜脈直徑、較低的門靜脈血流速度、術后最高血小板計數與術前血小板計數比值、術前血小板計數(<50×109/ L)、白細胞和血紅蛋白降低、并發腹水、術前出血史是脾切除術后PVT形成的危險因素[6-8]。血小板減少癥常見于晚期慢性肝病患者,不僅與脾切除術后血栓形成有關,還與術后出血的風險增高有關。對于接受手術操作的慢性肝病患者,可能導致出血風險的血小板閾值尚未達成一致?；诟斡不尘跋聫碗s的止血系統改變,不建議常規輸注血小板、新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物以期降低圍手術期的出血風險,而對于血小板計數<20×109/L且無法局部止血的高出血風險手術,如經內鏡逆行胰膽管造影術、內鏡下息肉切除術、內鏡下食管靜脈曲張套扎術、拔牙手術等,歐洲肝臟研究學會建議術前酌情考慮血小板輸注或應用血小板生成素(TPO)受體激動劑治療[9,10]。美國胃腸病研究學會建議對擬行中高出血風險手術且血小板計數<50×109/L的肝硬化患者進行治療,且TPO受體激動劑可以作為術前血小板輸注的替代治療方案[11,12]。關于肝硬化患者應用TPO受體激動劑是否會增加血栓形成的風險,一項薈萃分析發現,相較于盧曲波帕和阿伐曲波帕,艾曲波帕增加了血栓形成風險[13]。目前,尚需更多的臨床研究確定術前需要治療以防止術后出血風險的血小板閾值,以指導制定升血小板藥物臨床適用的標準和劑量,以達到最大限度地臨床獲益,降低治療無應答率和血栓形成風險。

1.3 感染和炎癥 細菌感染常見于失代償肝硬化或慢加急性肝衰竭患者,嚴重影響預后[14]。研究發現,在失代償期肝硬化患者,由感染驅動的天然抗凝劑的顯著減少可能會破壞止血平衡,導致高凝狀態,進而增加血栓形成風險。細菌感染與血小板聚集率降低有關,但僅在血小板計數< 100 ×109/L的患者中觀察到血小板聚集功能受損,表明炎癥可能依賴于血小板減少的嚴重程度,且受損的血小板聚集功能在感染得到初步控制后仍會持續存在甚至進一步下降[15]。因此,細菌感染影響失代償期肝硬化患者的止血平衡,增加血栓形成或出血的風險。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是腸道革蘭氏陰性細菌外壁的組成成分。研究表明,LPS可促進血小板活化,有助于內皮細胞釋放凝血因子Ⅷ[16,17],在腸道菌群失調引起腸道屏障功能受損時,腸道通透性增加,LPS可進入體循環進而導致低度內毒素血癥。低度內毒素血癥被認為可能是PVT形成的重要因素,而消除內毒素血癥或消除LPS毒性的治療方案有助于調節凝血激活過程并降低PVT形成的風險。

1.4 止血再平衡 肝硬化患者的止血系統受到多方面的影響,各因素之間的作用可能相互抵消,存在“止血再平衡”[18,19],但這是一種脆弱的平衡,急性腎損傷、貧血、感染和應用抗血小板或抗凝藥物等可能使平衡傾斜而導致出血或血栓形成[11]。高水平的凝血因子Ⅷ(FVIII)、低水平的蛋白C(protein C,PC)及兩者的比值升高可以反映肝硬化患者的高凝狀態[20]。血栓調節蛋白(thrombomodulin,TM)可以激活并增強PC活性,而肝硬化患者血漿對TM的抗凝作用存在抵抗,促凝因子失衡成為PVT形成的獨立危險因素,這種高凝狀態在Child-Pugh C級患者比Child-Pugh A級或B級患者更顯著,與不良預后有關[21,22]。目前,臨床實踐評估凝血功能的常規檢驗指標很難權衡肝硬化患者血栓形成或導致出血的平衡點,需要進一步研究血栓彈力圖或凝血酶生成試驗等檢驗方法在全面評價肝硬化患者凝血系統方面的適用性。

2 自然病程

肝硬化患者PVT形成早期無明顯的臨床表現,通常在常規的影像學檢查時發現。因此,臨床上準確判斷PVT形成的時間有一定的難度。根據臨床表現差異,肝硬化并發PVT可以分為急性癥狀性和非急性癥狀性。肝硬化患者出現急性腹痛持續超過24小時,無論是否伴有發熱或腸梗阻,均應考慮急性PVT形成的可能[1,23]?；跁r間分類,“慢性”一般用于描述在假定發病時間后持續超過6個月的PVT。在一項對100例近期形成PVT患者的前瞻性研究中,6個月內未發生血管再通的患者在此后的6～12個月內未發生血管再通。盡管經過抗凝治療,大部分患者仍發生了門靜脈海綿樣變(cavernous transformation of the portal vein,CTPV)[24],但CTPV可以發生在門靜脈阻塞的6～20天內,不一定代表著PVT形成的慢性病程[25]。此外,研究證實未經治療的PVT存在自發再通的情況[26,27]。直徑<9 mm的大側支血管內血栓形成和基于4因子的肝纖維化指數(fibrosis 4 score,FIB-4)低的患者將有可能發生PVT自發再通[26]。對于接受肝移植患者PVT進行病理學分析,發現納入研究的非惡性PVT均由內膜纖維化伴或不伴有富含纖維蛋白的血栓構成,提示部分肝硬化患者的PVT不一定是由纖維蛋白血栓發展而來,而可能是由肝硬化及其并發癥在門靜脈引起的管腔狹窄或閉塞。因此,盡管抗凝治療可能有助于預防新發纖維蛋白血栓的形成,對于僅由纖維化成分造成的管腔狹窄者可能無法再通[27,28]。

3 影像學監測

超聲檢查以其經濟、便利的優勢作為PVT的初篩檢查方法被廣泛應用。當PVT完全閉塞且局限于門靜脈主干或肝內門靜脈分支時,其具有較高的敏感性和特異性。若血栓未完全堵塞血管或局限于十二指腸后方的門脈主干或僅涉及腸系膜靜脈,超聲檢查的準確性較差。二維灰階超聲顯示良性血栓為等回聲或低回聲物質填充血管,惡性PVT的特異性征象包括門靜脈擴張、血管壁破裂和血栓內動脈新生血管,可以通過彩色多普勒超聲觀察到[29]。若超聲檢查無法明確PVT的診斷,應考慮CT或MR檢查,以協助血栓阻塞部位和程度的分析。此外,基于臨床指標及影像學檢查的無創性診斷標準,如血清AFP >1000 ng/dL、靜脈擴張、血栓強化、新生血管和鄰近原發肝癌位置等,至少存在以上三種情況,有助于區分腫瘤性栓塞和無癥狀性PVT[30]。鑒于肝硬化并發PVT存在穩定、自發再通、進展、復發等自然病程,建議在初次診斷PVT時,對于阻塞部位、管腔阻塞程度和血栓形成的急慢性程度進行標準化記錄,以便對后續疾病轉歸或治療反應進行客觀的評價。

4 抗凝管理

抗凝是治療肝硬化并發PVT患者的方法之一,而肝硬化患者多并發食管胃靜脈曲張,有一定的出血風險?？鼓委煵粫黾映鲅娘L險,且抗凝具有降低肝組織炎癥和改善肝臟合成功能的作用?？鼓委熤袛嗯cPVT復發高風險相關[31-33]。影響肝硬化患者出血預后的因素是多器官功能衰竭和臨床并發癥的嚴重程度,而不是抗凝治療本身[34]?？鼓委熆瑟毩⒂谘茉偻ń档透斡不颊呷蛩劳雎蔥35]。盡管抗凝治療可促進門靜脈再通及減少血栓復發率,但肝硬化并發PVT患者抗凝治療的最佳時機、持續時間和藥物選擇仍有待進一步研究(表1)。

表1 肝硬化并發PVT抗凝指導意見