自身免疫性肝炎和原發性膽汁性膽管炎患者甲狀腺功能變化及其對治療應答的影響*

閆玉婷,賈 桂,孟 琴,高欣欣

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)的特點是血清轉氨酶和免疫球蛋白水平升高,主要由自身免疫系統攻擊肝細胞引起,其肝組織病理學表現為明顯的肝細胞腫脹和壞死,甚至出現纖維化和假小葉形成[1]。原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種慢性膽管破壞性肝病,其特點是肝內小膽管非典型、緩慢進展性破壞性炎癥。早期無明顯癥狀,可通過實驗室檢查結果異常而被發現,癥狀明顯時可出現乏力、瘙癢、皮膚和眼黃等癥狀。當出現腹水和食道靜脈曲張(EV)等肝硬化典型并發癥時,預示疾病進展[2]。AIH和PBC均屬于自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD),是以肝細胞損傷和膽管損壞為主的臨床綜合性疾病,以女性多見。在臨床實踐中,AILD患者通常都有甲狀腺功能障礙表現,其中最常見的是自身免疫性甲狀腺疾病[3]。有研究表明,AILD患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游離甲狀腺素(free thyroxine T4,FT4)水平降低,而促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平升高,可能會導致肝纖維化的進展[4]。AILD患者體內存在一種或多種針對甲狀腺組織細胞成分的自身抗體,這些抗體主要包括抗甲狀腺刺激抗體(anti-thyroid stimulating antibody,TSAB)、甲狀腺刺激阻斷抗體(anti-thyroid hormone-stimulation blocking antibody,TSBAB)和中和抗體(anti-neutralizing antibody,NAb),在AILD的發生、發展和臨床轉歸方面起著重要作用,但其中的發病機制尚不清楚[5]。本研究旨在分析AIH和PBC患者甲狀腺功能的變化及其對治療應答的影響,為臨床治療AIH和PBC提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月～2022年1月我院就診的AIH患者30例,男5例,女25例,年齡為32～54歲,平均年齡為(47.6±5.3)歲;PBC患者28例,男5例,女23例,年齡為33～54歲,平均年齡為(47.5±5.3)歲。AIH符合2015年歐洲肝病學會發布的《臨床實踐指南：自身免疫性肝炎》[6]的診斷標準,PBC符合《原發性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(2015年)》[7]的診斷標準。排除標準：①曾患有甲狀腺功能異常性疾病;②腎臟排泄功能障礙。另選擇同期健康體檢者32例,男8例,女24例,年齡為32～53歲,平均年齡為(47.5±5.1)歲。本研究得到了我院醫學倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予AIH患者醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司,國藥準字H12020123)10 mg口服,3次/d,逐漸減量;給予PBC患者熊去氧膽酸膠囊(四川科瑞德制藥有限公司,國藥準字H20123205)75 mg口服,3次/d。維持治療。

1.3 血清檢測 使用濟南歐萊博技術有限公司提供的博科BKI2200全自動化學發光免疫分析儀檢測血清三碘甲狀腺原氨酸(total-triiodothyronine,T3)、四碘甲狀腺原氨酸(thyroxine,T4)、血清FT3、FT4和TSH水平(上?？道噬锟萍加邢薰?;采用放射分析法檢測血清抗甲狀腺素受體抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TRAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid-peroxidase antibody, TPO-Ab)、抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)、甲狀腺素結合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)和甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG,天津阿斯爾生物科技有限公司);使用博科 BK-400 全自動生化分析儀檢測血生化指標(山東萊恩德智能科技公司)。

2 結果

2.1 三組甲狀腺激素水平比較 AIH組和PBC組血清FT3和FT4水平均顯著低于健康人,而TSH水平則顯著高于健康人,差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

2.2 三組血清抗甲狀腺抗體陽性率比較 AIH組和PBC組血清TPO-Ab和TG陽性率顯著高于健康人,差異有統計學意義(P<0.05,表2)。

2.3 AIH組和PBC組實驗室指標比較 在治療1年后,AIH組血清ALT和AST水平,而PBC組血清GGT和ALP水平顯著低于治療前(P<0.05,表3),療效顯著。

2.4 治療應答與未應答患者血清甲狀腺素和抗體陽性率比較 經過1年的治療,AIH組有20例(66.7%)應答,PBC組有21例(75.0%)應答;應答組血清FT3和FT4水平顯著高于未應答組,而血清TSH水平及TPO-Ab和TG陽性率顯著低于未應答組,差異有統計學意義(P<0.05,表4)。

表1 三組血清甲狀腺激素水平比較

表2 三組血清抗甲狀腺抗體陽性率(%)比較

表3 AIH組和PBC組實驗室指標(%)比較

表4 治療應答與未應答患者血清甲狀腺素和抗體陽性率(%)比較

3 討論

AILD是一組由T細胞介導的自身免疫性疾病,甲狀腺是其靶器官,也是最常見的器官特異性自身免疫性疾病的受累器官,女性多于男性。作為一種器官特異性自身免疫性疾病,最常見的肝外疾病是甲狀腺免疫疾病[8]。目前認為,甲狀腺特異性自身免疫性疾病的發生是由包括遺傳因素在內的多種因素介導的,但其確切發病機制尚未闡明。對肝外自身免疫性疾病,尤其是導致AILD的甲狀腺疾病的發病機制的研究仍然有限[9]。有研究表明,AILD主要影響肝細胞和膽道系統,而肝臟在甲狀腺激素的產生、代謝和轉運過程中發揮著重要作用,甲狀腺激素的代謝也會影響肝臟功能。因此,甲狀腺激素與肝臟之間的相互作用可能會對肝病的診斷和治療產生影響[10]。

本研究結果顯示,AIH組和PBC組血清FT3和FT4水平均顯著低于健康人,而血清TSH水平顯著高于健康人。治療應答組血清FT3和FT4水平顯著高于未應答組,而血清TSH水平也顯著低于未應答組。AILD是由免疫功能紊亂引起的慢性炎癥性肝病,通常伴有甲狀腺炎。游離TSH判斷甲狀腺功能的靈敏指標。血漿甲狀腺結合蛋白在生理或病理狀態下的結合能力也能更準確地反映甲狀腺功能。因此,當發生AILD時,甲狀腺分泌的激素減少,TSH以游離形式釋放到血液中,導致血清FT4水平降低[11]。FT3是甲狀腺激素的一種成分。由于其生物活性,FT3不僅是檢測甲狀腺功能的靈敏指標,也是評估甲狀腺功能的特異性指標,可反映甲狀腺功能的狀態。在AILD發生時,甲狀腺激素分泌過少,導致FT3水平降低[12]。促甲狀腺激素是腦垂體分泌的一種內分泌激素,其不僅能促進甲狀腺細胞增殖,還能調節甲狀腺的血液供應,并調節甲狀腺組織分泌甲狀腺激素。促甲狀腺激素的作用是促進甲狀腺分泌甲狀腺素,而甲狀腺素的分泌受甲狀腺激素負反饋的調節。當AILD發生時,促甲狀腺激素分泌減少,當血清甲狀腺素水平降低時,促甲狀腺激素分泌增加,刺激甲狀腺分泌更多的促甲狀腺激素[13]。

本研究結果顯示,AIH組和PBC組血清TPO-Ab和TGAb陽性率顯著高于健康人。TPO-Ab與TG結合,通過血管內皮細胞受體和結合抗體的相互作用激活中性粒細胞,從而攻擊甲狀腺靶細胞,導致甲狀腺細胞破裂和損傷[14]?？辜谞钕龠^氧化物酶抗體還參與激活T淋巴細胞,從而抑制甲狀腺過氧化物酶的活性,減少甲狀腺激素的合成,導致甲狀腺功能減退和感染[15]。甲狀腺感染可通過改變靶器官的自身抗原或交叉反應而誘發AILD的發生[16]。

在臨床上,AIH患者會出現肝功能損傷。由于甲狀腺疾病的臨床表現不典型,往往被忽視[17]。自身免疫性肝炎會導致人體肝功能指標異常,造成能量和各種必需物質的缺乏,進一步損壞機體的免疫應答功能,降低抵抗力[18]。AILD患者合并存在甲狀腺疾病時,影響了機體的各種功能,還導致部分患者對治療不應答或不完全應答[19,20]。目前,由于臨床醫師廣泛了解了AILD與甲狀腺功能的問題,主動監測、篩查增多,發現的甲狀腺疾病及其表現也更全面。隨著這方面研究的深入,相信更多隱蔽的發病機制會被闡明,更多的評估手段會應用于臨床,為更好地診治疾病帶來便利,最終使患者獲益。