重度器質性二尖瓣關閉不全患者心率變異性分析及對室性心律失常的預測價值

方燕玲 楊劍濱 彭衣弟 舒曉蓉* 黃曉華*

作者單位：中山大學孫逸仙紀念醫院心血管內科心電生理室（510120）

器質性二尖瓣關閉不全（Degenerative mitral regurgitation，DMR）是臨床常見的心臟瓣膜病類型［1，2］。DMR 的危害巨大，重度有癥狀的患者如不手術，1 年死亡率高達57%［3］。DMR 患者室性心律失常風險增高，但目前尚無可靠的預測指標。心率變異性（Heart rate variability，HRV）的概念提出已久，HVR 反映自主神經系統對心率的調節作用：交感神經系統與副交感神經系統間相互作用引起的心率周期性變化。已報道自主神經功能異常是室性心律失常發生的重要原因之一，因此HRV 可能成為DMR 患者室性心律失常的預測指標。但目前國內外尚無相關報道。

1 臨床資料

1.1 對象回顧性分析2021 年1 月到2023 年8 月在中山大學孫逸仙紀念醫院診治的重度DMR 患者。納入標準：年齡≥18 周歲，心臟彩超綜合診斷為DMR 且中重度或重度。收集年齡和性別匹配的無或輕度MR 患者為對照組。排除標準：急性MR 或功能性MR；正在服用β 受體阻滯劑或各類抗心律失常藥物；持續性心房顫動；病態竇房結綜合征；起搏器術后心室起搏比例超過10%；嚴重聯合瓣膜??；嚴重肝腎功能不全、嚴重感染等。本研究經中山大學孫逸仙紀念醫院倫理委員會批準（SYSKY-2023-952-01），患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集

1.2.1 患者基本資料 收集年齡、性別、合并癥、臨床NYHA 心功能分級和用藥史等資料。

1.2.2 超聲心動圖 所有入選患者采用進行超聲心動圖檢查。參照美國超聲學會（ASE）標準，在各個標準位置進行二維、M 型、彩色多普勒血流檢查。收集左房直徑（LA）、左室舒張末直徑（LVDd）和左室射血分數（LVEF）等指標。根據Carpentier 分型定義，DMR 是由瓣膜及其附屬結構各種病變引起，如脫垂、腱索斷裂、瓣膜裂等導致，病因包括風濕性、退行性、先天性改變等。

綜合心臟彩超各項定性和定量指標，將MR 嚴重程度分成輕度（1+），中度（2+），中重度（3+）和重度（4+），將中重度和重度（統稱重度）患者歸入研究組，將無或輕度MR患者納入對照組。

1.2.3 心電圖和24 小時動態心電圖 收集常規心電圖QRS 波寬度，校正QT 間期（QTc，Bazzet 法）。24 小時動態心電圖檢查使用杭州百慧分析系統。收集心率、室性期前收縮次數和種類、（非持續性）室速等數據，以配套軟件行HRV 分析，收集以下時域分析指標：SDNN（竇性心搏NN間期標準差）、SDANN（竇性心搏NN 間期平均值標準差）、RMSSD（相鄰NN 間期之差的均方根）、SDNN Index（每5 分鐘的NN 間期標準差的平均值）、SDSD（相鄰RR 間期之差的標準差）、NN50（相鄰NN 間期大于50ms 的心搏數）、pNN50（NN50 占總NN 個數百分比）、HRV 三角形指數（NN間期的總個數除以NN 間期直方圖的高度）。

室性心律失常定義為：24h 動態心電圖監測中存在單發室性期前收縮大于500 次、成對室性期前收縮、非持續性室速或持續性室速之中的任意一項或多項。

1.3 統計學處理應用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析。計量資料用（±s）描述，組間差異采用t檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸分析評估室性心律失常的獨立預測因子。P值＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料比較詳見表1。

表1 基本資料比較

2.2 重度DMR患者的HRV表現和對照組相比，研究組的SDNN、RMSSD、SDANN、pNN50、HRV 三角指數降低，尤其是白天的指標，差異有統計學意義，提示重度DMR 患者HRV 降低，見表2。

表2 HRV 指標比較

2.3 重度DMR患者HRV指標對室性心律失常的預測價值二元Logistic 回歸分析顯示，重度MR、NYHA III/IV 級、高NT-proBNP 以及白天HRV（RMSSD、SDNN）下降（P＜0.05）是DMR 患者室性心律失常的獨立預測因素，見表3。

表3 二元Logistic 回歸分析

3 討 論

DMR 是一種進展性疾病，一旦發展為重度反流，需要盡快手術干預，藥物治療幾乎無效。即使無癥狀的DMR也增加患者死亡風險，2005 年NEJM 報道［4］一組456 例無癥狀DMR 患者的前瞻性觀察研究顯示，藥物保守治療5 年全因死亡率22%，且隨著返流程度的加重而升高。已報道DMR 尤其二尖瓣脫垂（MVP）和惡性室性心律失常相關，尤其是在出現臨床心衰前的階段。但目前尚無可靠的預測指標。

本研究發現，和無/輕度反流的對照組相比，重度DMR患者合并癥比例更高，臨床心衰表現更明顯，QTc 增寬，室性心律失常更常見，左房和左室內徑增大。同時，HRV 降低更明顯，尤其是白天。更重要的是，Logistics 回歸分析發現，重度MR、NYHA III/IV 級、高NT-proBNP 以及白天HRV下降（RMSSD、SDNN）是室性心律失常的獨立危險因素。

自1965 年婦產科醫生Hon 首次提出HRV 以來，已經有較多文獻探討HRV 在心血管疾病中的作用。近年來隨著學界對二尖瓣關閉不全的重視，開始探討HRV 在DMR患者中的價值。根據中國《心率變異性檢測臨床應用的建議》［5］和HRV 多中心研究［6］，SDNN＜100ms 為異常，反映交感神經功能增強；RMSSD＜25ms 為異常，反映副交感神經功能減弱。本研究中白天平均SDNN 低至67.88±25.50ms，平均RMSSD 低至22.84±18.60ms，均達到異常標準，同時其他HRV 指標也有不同程度變化，顯示出重度DMR 的HRV降低。

Turker 等［7］最早探討了MVP 患者中兩個HRV 指標--SDNN 和SDANN 的變化，發現在MVP 合并和不合并室性心律失常兩組中SDNN 和SDANN 沒有差異（SDNN：151±38 vs.163±47 ms；p=0.33，SDANN：124 ± 34 vs.128 ± 40 ms；p=0.71）。國內胡穎等［8］也對心外科住院的DMR 患者進行探討。研究結果的不同首先來自于研究設計的差異，這兩個研究在各種程度MR 患者中分成無室性心律失常組和室性心律失常組比較HRV 的區別，而本研究是比較無/輕度MR 和重度MR 患者HRV 的區別；其次，患者基線特征不同，Turker 等［7］的研究中納入中到重度MR 患者僅有占15.6%，患者平均年齡僅33±11 歲，遠比本研究患者年輕。

DMR 發生室性心律失常的機制目前尚未明確。已報道二尖瓣脫垂、二尖瓣環分離、心肌廣泛纖維化等，都是惡性室性心律失常的高危亞組。機械-電反饋效應［9］，MR 造成的左室容量超負荷、舒張末壓力增高影響心肌冠脈供血等，都可能是誘發惡性室性心律失常的機制。本課題發現，重度MR 是惡性室性心律失常的獨立危險因素，印證了這一點。

本課題存在一些不足。首先是回顧性分析和樣本量有限，雖設立年齡和性別匹配的對照組，結論仍然需要更大樣本量的前瞻性研究來驗證。其次，本課題未探討HRV 的頻域指標和非線性分析指標。

總之，本課題在國內外首次報道重度DMR 患者HRV低下，尤其是白天；同時HRV 低下也是室性心律失常的獨立預測因素，提示HRV 可能成為重度DMR 患者惡性心律失常風險評估的有用指標。