胃內灌注治療急性重度有機磷中毒患者的臨床療效及預后影響因素分析

田 飛 席祖洋 李茶香 萬鳳知 桂升敏 彭喆康 劉 敏 張 蓉 瞿星光 張朝輝

(1.三峽大學 第一臨床醫學院[宜昌市中心人民醫院]重癥醫學科 &三峽大學 麻醉與危重癥研究所,湖北宜昌 443003;2.三峽大學 第一臨床醫學院[宜昌市中心人民醫院]護理部 &三峽大學 臨床護理研究中心,湖北 宜昌 443003;3.三峽大學 第一臨床醫學院[宜昌市中心人民醫院]急診與危重癥醫學科,湖北 宜昌 443003)

有機磷(organophosphorus,OP)農藥中毒每年導致全球約110 000人死亡,并且每6名自殺者中就有1人死于OP 農藥中毒[1]。隨著現代農業和工業的不斷發展,OP 化合物廣泛用于農藥、殺蟲劑和化學工業中,以提高農作物產量和控制害蟲。與此同時,與OP化合物接觸引起的急性中毒事件也在全球范圍內不斷增加[2]。據報道,禁止使用OP 殺蟲劑(Ⅰ類毒性化合物)可使因服用這些化合物自殺而死亡的人數大幅減少[3-4]。

急性重度有機磷中毒(acute severe organophosphate poisoning,ASOP)對人類健康和社會經濟都造成了嚴重威脅,ASOP可導致患者出現一系列嚴重的生理變化,如抑制乙酰膽堿酯酶、干擾神經系統功能、引發呼吸困難和心血管系統紊亂等[5-6]。ASOP的嚴重性和復雜性以及患者之間的個體差異使得早期診斷和治療變得非常復雜[7]。因此,我們迫切需要深入了解ASOP 的影響因素,以制定更有效的干預措施和改善患者預后[8]。ASOP 搶救的關鍵是快速將OP農藥從體內排出,盡可能減少吸收。首選方法是洗胃,而胃內灌注(溫水、去甲腎上腺素稀釋溶液)及導瀉是增強洗胃效果、加快胃內容物清除的有效手段[9-10]。本研究旨在通過對ASOP 患者的臨床資料進行全面分析,識別與患者預后相關的關鍵因素,探討胃腸導瀉+胃內灌注交替進行在ASOP患者救治中的治療效果,并基于這些因素構建一個可靠的預后風險預測模型[11]。我們希望通過本研究提前識別ASOP高風險患者,并為醫療團隊提供更準確的治療決策支持,以提高患者的生存率、改善患者的生活質量,并為ASOP的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧分析2020年6月—2023年6月在宜昌市中心人民醫院重癥醫學科就診的86 例ASOP患者。其中2020年6月—2021年12月收治的47例ASOP患者采用溫水洗胃+胃腸導瀉,為對照組;于2022年1月—2023年6月收治的39例ASOP 患者采用溫水洗胃+胃腸導瀉+胃內灌注,為觀察組。所有納入患者病史、臨床癥狀、體征均符合《急性有機磷農藥中毒診治臨床專家共識(2016)》[12]中ASOP 診斷標準:①全血膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)活力在正常值30%以下;②有毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀;③出現肺水腫、腦水腫、呼吸功能衰竭、昏迷等重要臟器功能衰竭。本研究獲得了宜昌市中心人民醫院醫學倫理委員會批準(No:2023-118-01)。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準:①所有患者均明確有口服有機磷農藥史,且診斷為ASOP;②中毒至洗胃時間<3.0 h;③年齡>14歲。

排除標準:①既往存在心、肝、腎、肺等器官功能嚴重異常,或血液系統、免疫系統嚴重疾病患者;②存在混合性藥物中毒患者;③精神障礙、不能配合治療或中途退出治療者。

1.3 研究方法

兩組患者均行氣管插管,置入鼻胃管后,取左側臥位,進行溫水洗胃+胃腸導瀉。

1.3.1 對照組治療方法

溫水洗胃:用溫水(32～35℃)進行胃部沖洗,避免患者發生寒戰,直至洗出無農藥味的澄清液。

胃腸導瀉:用20%甘露醇250 mL+思密達稀釋為懸浮液,開水浸泡20 g大黃粉,20%甘露醇250 mL+30 g活性炭稀釋為懸浮液,將3種液體通過鼻胃管注入胃內,24 h內完成導瀉。

常規給予阿托品、膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)復能劑、血液凈化及其他對癥治療。

1.3.2 觀察組治療方法

觀察組在對照組的基礎上增加胃內灌注治療,即采用0.008% 的去甲腎上腺素溶液(32～35℃,1 000～5 000 mL)反復灌洗胃部,直至胃液澄清無農藥味。灌注和導瀉每4 h交替進行一次。

1.4 觀察指標

收集兩組患者的性別、年齡等一般人口學資料,統計兩組患者服藥到洗胃時間(min)、腸道清潔時間(h)、ChE 恢復時間(天)、阿托品化時間(min)、阿托品使用劑量(mg)、機械通氣時間(天)、住院時間(天)及中間綜合征的例數以及患者的預后結局。記錄患者入院后的心率、白細胞(white blood cell,WBC)計數、ChE、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)、C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、身體質量指數(body mass index,BMI)。隨訪時間為30天,患者生存為病情穩定或出院,患者死亡為30天內院內死亡或出院后因有機磷中毒而死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數據分析,呈正態分布的計量數據以均數±標準差()表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier方法進行生存分析,多因素生存資料采用Cox模型進行分析,采用R 4.1.3軟件Nomogram 程序包建立預后列線圖模型,通過Harrell's C-statistic計算一致性指數(C-index),用Bootstrap法迭代1 000次進行列線圖模型校正。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

對照組患者平均年齡為44.81±15.37 歲,34.04%為男性;觀察組患者平均年齡為40.21±15.49,28.21%為男性。兩組ASOP 患者性別、年齡、職業、服藥劑量、心率等一般資料無統計學差異(均P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料分析[n(%)]

表1 兩組患者一般資料分析[n(%)]

注: WBC:白細胞計數;ChE:膽堿酯酶;APACHEⅡ:急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ;CRP:C 反應蛋白;BMI:身體質量指數

2.2 兩組患者治療后各項指標比較

觀察組患者的腸道清洗時間(13.49±2.26天 vs 15.38±4.12天)、膽堿酯酶(ChE)恢復時間(6.06±2.30天 vs 7.21±2.50天)、阿托品化時間(60.59±15.82 min vs 72.51±20.56 min)、阿托品使用劑量(181.03±58.97 mg vs 213.28±43.52 mg)、機械通氣時間(2.22±1.16天 vs 3.53±1.47天)、住院時間(7.03±2.62天 vs 8.34±2.52天)和中間綜合征發生率(5.13% vs 21.28%)較對照組均明顯減少(均P<0.05)。兩組患者預后比較差異無統計學意義,見表2。觀察組患者累計生存率高于對照組,但差異無統計學意義(log rank=3.147,P=0.076),見圖1。

表2 治療后兩組患者各項指標比較[,n(%)]

表2 治療后兩組患者各項指標比較[,n(%)]

注:ChE:膽堿酯酶

圖1 兩組患者的生存分析曲線圖

2.3 單因素和多因素Cox回歸分析

以ASOP患者預后結局(死亡=1,生存=2)為因變量,以年齡、服藥到就診時間、服藥劑量、服藥到洗胃時間、WBC、CRP、ChE、心率、APACHEⅡ評分、BMI及治療方式(對照組為參照)為自變量進行單因素和多因素Cox回歸分析。結果顯示,在單因素Cox回歸分析中,兩組患者心率和BMI無統計學意義(均P>0.05)。采用Backward:LR 法,變量進入方程水準為α=0.05,剔除水準為α=0.1,建立多因素Cox回歸模型。結果顯示:服藥劑量、服藥到洗胃時間、CRP、ChE和APACHEⅡ評分有統計學意義(均P<0.05),是ASOP患者預后的獨立影響因素,見表3。

表3 單因素和多因素Cox回歸分析

2.4 風險概率列線圖及模型校準

以ASOP患者預后結局為因變量,以多因素Cox回歸分析篩選的變量及治療方式作為預測變量,運用R 4.1.3軟件進行Nomogram 分析。Nomogram 結果顯示,服藥到洗胃時間、服藥劑量、ChE、APACHE Ⅱ、CRP、治療方式是ASOP 患者死亡的影響因素,根據每個變量的點對應軸的位置計算得分,各指標得分相加即可計算總分,總分越大患者死亡風險越高。模型的C-index=0.949,標準誤(Se)=0.016,模型具有很好的區分度,見圖2。經重抽樣自助法(Boot-strap)對內部數據抽樣1 000次,模型5天和10天的實際概率與預測概率有一定的偏倚,存在高估死亡風險的可能,見圖3。

圖2 ASOP患者風險概率預測Nomogram

圖3 ASOP患者風險概率預測Nomogram 校準

3 討論

ASOP起病急、進展快,患者病情危重。OP化合物促進乙酰膽堿酯酶磷酸化,乙酰膽堿酯酶的不可逆抑制會導致突觸中乙酰膽堿的過量積累,導致毒蕈堿和煙堿膽堿能受體的過度刺激,產生急性膽堿能綜合征或急性膽堿能危象[13-15]。OP 化合物會直接損傷胃腸道,使胃腸黏膜缺血受損,導致腸道內細菌和內毒素侵襲,造成腸源性內毒素血癥及急性肺損傷[16-17]。OP中毒急性期最常見的死亡原因是呼吸衰竭,嚴重程度取決于OP化合物的化學性質及攝入劑量,由于對乙酰膽堿酯酶的緩慢抑制以及延遲轉化為活性化合物,復發性膽堿能毒性和呼吸衰竭可能會在很久之后發生,24 h內發生的呼吸衰竭稱為中間綜合征[18-19]。

ASOP搶救的關鍵是需要及早、快速地排毒和解毒,洗胃有助于減少OP 吸收,從而降低中毒的嚴重程度[20]。本研究結果顯示,服藥到洗胃時間越長,ASOP患者預后越差。研究表明[21],要盡早洗胃,最好在中毒后的1 h內實施,并在洗胃后持續引入生理鹽水或活性炭等液體,清除胃內的有機磷殘留物,進一步減少OP的吸收[22]。導瀉是通過使用瀉藥來促使腸道排出廢物,清除胃腸道中的OP 殘留物,加速OP排出[23]。

本研究中,使用思密達+大黃水+20%甘露醇+活性炭在洗胃后進行胃腸導瀉,這些導瀉排毒措施可盡可能減少OP化合物在胃腸道內的停留時間,從而減少吸收。研究顯示[24],大黃素可抑制機體腫瘤壞死因子-α的表達,降低血清中一氧化氮水平,降低肺部毛細血管細胞膜的通透性,增加肺的通氣氧合功能及通氣血流比值。另有研究顯示[25],大黃素通過調節肺組織核因子相關因子2/抗氧化反應元件信號通路,上調核因子紅細胞2相關因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf-2)及其介導產生的基因表達,降低丙二醛水平,從而抑制急性肺損傷的發生。思密達是抗胃腸脹氣的藥物,通常用于減輕胃腸道內的氣體積聚和氣脹癥狀,思密達進入胃腸道后覆蓋于腸腔表面,破壞氣體表面張力,有效吸附腸道內的OP毒物,使OP毒物在胃腸道中更容易排出[26]。甘露醇因其高滲作用可吸收胃腸道組織中的水分,從而抑制腸道吸收水分與毒物,使腸道被動擴張活動,增強腸道的蠕動與排泄速度,進而降低胃腸道對OP毒物的吸收[27]。

本研究觀察組在洗胃及胃腸導瀉的基礎上采用去甲腎上腺素稀釋溶液進行胃內灌注。去甲腎上腺素稀釋溶液通過刺激腸胃平滑肌的收縮,促使胃腸道內容物向下移動,促進腸胃排空和毒物清除[28]。同時,在ASOP中可能會導致患者心血管系統的抑制,發生低血壓和心動過緩,去甲腎上腺素可以提高心肌收縮力和心輸出量,有助于提高血流動力學穩定性,維持器官灌注[29]。因此,本研究中觀察組在對照組的治療基礎上,采用胃內灌注能有效降低ASOP 患者腸道清洗時間、ChE恢復時間、阿托品化時間、阿托品使用劑量、機械通氣時間和住院時間。

單因素及多因素Cox回歸結果顯示,服藥劑量、服藥到洗胃時間、CRP、ChE以及APACHEⅡ評分是ASOP患者預后的獨立影響因素。在此基礎上我們建立預后模型,更準確地評估ASOP 患者發生死亡的風險,并指導臨床醫生采取相應的干預措施。值得注意的是,Nomogram 結果顯示,胃內灌注的使用與否也在一定程度上影響患者預后,這可能意味著胃內灌注在ASOP患者救治中具有一定的臨床價值。

盡管我們的研究取得了一些重要的發現,為ASOP患者的預后預測提供了一些初步見解,但仍存在一定局限性。首先,本研究樣本量較小;其次,可能還有如遺傳、免疫狀況等影響ASOP 患者預后的因素未被納入;此外,還需深入研究胃腸導瀉+胃內灌注的作用機制,以確定其在ASOP 患者中的最佳應用方式。希望未來能進行多中心、大樣本的臨床研究,進一步探索ASOP 患者的有效治療方式及預后影響因素,并開展長期隨訪研究,以了解ASOP 患者的長期康復情況和生活質量。

綜上所述,洗胃+胃腸導瀉+胃內灌注可有效改善ASOP患者的治療效果,降低腸道清洗時間、ChE恢復時間、阿托品化時間、阿托品使用劑量、機械通氣時間、住院時間以及中間綜合征發生率。另外,服藥劑量、服藥到洗胃時間、CRP、ChE、APACHEⅡ評分及治療方式是ASOP患者預后的獨立影響因素。