無癥狀腦膜瘤的臨床特征及手術治療

曾令成, 厲 華, 陳如東, 楊洪寬, 陳 堅, 于加省

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科,武漢 430030

近年來,隨著頭部CT及MRI的廣泛應用,越來越多的腦膜瘤病例得以被意外檢出,這些患者通常尚未表現出腦膜瘤相關癥狀,這類腦膜瘤被稱為“無癥狀腦膜瘤”或“偶然發現腦膜瘤”[1]。對于無癥狀腦膜瘤是否應該治療以及采取何種治療措施仍然存在爭議[1-4]?；诖蟛糠帜X膜瘤的“惰性”生長特性,許多學者建議首選觀察隨訪,待腫瘤出現明顯生長或癥狀才考慮進一步的手術干預[5-8]。臨床上對于無癥狀腦膜瘤患者在腫瘤出現明顯生長或癥狀前即行手術治療存在顧慮,主要是因為術后有一定的病殘及死亡風險[5,9-10],但手術治療效果確切,如能最大程度地切除腫瘤,患者無需長期隨訪復查,且能消除患者心理負擔,較觀察隨訪可更為有效地改善患者生活質量[1,11]。因此,如能最大限度地規避手術相關并發癥的發生,手術依然可作為首選的治療策略,但關鍵在于如何在術前篩選適宜手術治療的患者。

為此,我們回顧性分析了華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科2015年1月1日至2020年12月31日期間接受手術治療的腦膜瘤患者資料,總結無癥狀腦膜瘤的患者特征,并評估與手術并發癥及患者預后相關的因素,以期判斷適宜接受早期手術治療的無癥狀腦膜瘤患者。

1 資料與方法

1.1 患者資料

本研究已獲華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會批準。查閱2015年1月1日至2020年12月31日期間我科腦膜瘤患者的病歷記錄,納入標準:①≥18歲的成年患者;②行開顱手術切除治療;③組織病理診斷為WHO 1級;④病歷及隨訪資料完整。因兒童腦膜瘤較為罕見而且呈現區別于成人腦膜瘤的臨床及病理特征,未納入本研究。此外WHO 2級及3級腦膜瘤呈現明顯區別于WHO 1級腦膜瘤的生物學行為,因此也未納入本研究。采集患者的一般資料包括性別、年齡,腫瘤MRI資料包括腫瘤大小、部位、MRI T2信號強弱以及瘤周有無水腫,手術資料包括手術切除程度、病理亞型和術后并發癥情況以及并發癥恢復情況。腫瘤大小判斷依據MRI成像資料采取腫瘤軸位、冠狀位或矢狀位最大徑。腫瘤部位劃分為淺部和深部兩大類,其中淺部腦膜瘤包括基底位于大腦半球凸面硬膜、大腦鐮旁、矢狀竇旁、天幕、橫竇上下以及小腦凸面硬膜的腫瘤,深部腦膜瘤包括顱底和腦組織深部腦膜瘤,具體包括基底位于額底、嗅溝、蝶骨嵴、鞍結節、海綿竇、中顱窩底、巖骨斜坡、枕大孔以及腦組織深部腦室內及松果體區的腫瘤。MRI T2信號強度依據與正常腦組織信號的對比劃分為低信號、等信號及高信號。瘤周水腫的判斷依據為MRI T2序列成像呈現高信號。手術切除程度依據Simpson分級,其中SimpsonⅠ～Ⅲ定義為全切除,Ⅳ～Ⅴ定義為非全切除。病理分型依據WHO 2016年對腦膜瘤的病理分類。術后并發癥包括患者住院期間發生的與手術直接相關并發癥或醫療相關并發癥,包括深靜脈血栓、肺栓塞和心臟疾患。并發癥恢復評估采用術后半年GOS(Glasgow Outcome Scale)評分,其中GOS 5分為恢復良好,GOS 4分為輕度殘疾,GOS 3分為重度殘疾,GOS 2分為植物生存,GOS 1分為死亡。

1.2 分組

如患者:①因健康體檢或其他疾病行頭部檢查而偶然發現腦膜瘤;②神經系統癥狀、體征與腫瘤部位無相關;③僅表現頭痛,無伴發嘔吐,且頭痛呈偶發性或長期間斷性,且無近期加重表現;符合上述標準之一則歸為無癥狀腦膜瘤[1,4,12-13],其余歸為有癥狀腦膜瘤,進行兩組患者特征對比以評估無癥狀腦膜瘤患者的臨床特征。依據無癥狀腦膜瘤患者術后并發癥發生與否劃分為無并發癥組及有并發癥組,并進行患者特征對比以判斷與術后并發癥發生相關聯的危險因素。依據術后半年GOS評分,將本組腦膜瘤病例劃分為GOS 5分組及≤4分組,進行患者特征對比以判斷與患者預后相關聯因素。

1.3 無癥狀腦膜瘤手術適應證的確立

主要基于:①術前MRI提示患者顱內腫瘤性病變;②患者術前檢查如血常規檢查、凝血功能檢測、肝腎功能檢測、心肺功能檢測以及患者既往疾病未提示麻醉或手術禁忌;③術前與患者及其家屬充分溝通相關的治療選擇包括觀察、立體定向和手術以及相關風險,尊重患者及其家屬的意愿,獲得其對手術充分的知情同意。

1.4 手術過程及決策

由于患者尚無腫瘤相關癥狀,對于這類患者的手術過程我們也尤為謹慎,特別是半球腫瘤鄰近腦功能區包括優勢半球的額下回后部和中央前回、或與中央靜脈關系緊密,顱底腫瘤與重要的神經血管關系密切時,手術過程將腦功能或神經、血管保護放在首位,盡量避免或減少手術所致的功能障礙或不可逆并發癥。術中根據腫瘤部位、大小及質地,應用必要的輔助措施,例如術中導航、B超、電生理監測和(或)超聲吸引,以期達到在保護功能的前提下,盡可能全切腫瘤。

1.5 統計學方法

以SPSS 26.0軟件行統計學分析?？ǚ綑z驗行上述分組資料的單因素分析篩選與無癥狀腦膜瘤臨床特征及術后并發癥以及患者預后顯著相關的因素,繼續行多因素Logistic二元回歸分析,進一步探尋與無癥狀腦膜瘤患者手術效果及預后明確相關的患者特征。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 無癥狀腦膜瘤患者的臨床特征

在489例手術治療的腦膜瘤病例中,共收集到無癥狀腦膜瘤88例,約占總病例數的18.2%。42%的無癥狀腦膜瘤病例(n=37)為健康體檢或因其他系統疾病行頭部檢查而偶然發現。23%的患者(n=20)因所表現的癥狀、體征與腫瘤所在部位不符而歸為無癥狀腦膜瘤。35%的患者(n=31)則因長期非特異性頭痛、頭暈行頭部檢查發現腦膜瘤。

無癥狀腦膜瘤的特征分布及與有癥狀腦膜瘤的對比結果見表1。無癥狀腦膜瘤患者中女性72例,男性16例,女∶男=4.5∶1。無癥狀腦膜瘤中,女性患者的比例(82.8%)要顯著高于有癥狀腦膜瘤(71.8%)(P=0.036)。無癥狀腦膜瘤患者中位年齡為53歲(年齡范圍18～74歲),最多見于50～60歲人群,約占39.8%(n=35)。與同年齡區間有癥狀腦膜瘤患者對比,隨著年齡增大無癥狀腦膜瘤患者比例顯著增高(P=0.034)。無癥狀腦膜瘤瘤體大小中位值約為3.75 cm(范圍1～8 cm),其中一半的腫瘤(n=44)最大徑<4 cm,最常見的大小范圍為3～4 cm(n=28,31.8%)。與有癥狀腦膜瘤相對比,無癥狀腦膜瘤要顯著小于有癥狀腦膜瘤(P<0.01)。64例(72.7%)無癥狀腦膜瘤分布于顱腔淺部,其中,位于額部和頂部的凸面硬膜、矢狀竇旁及大腦鐮旁最常見,分別為24例及21例。24例無癥狀腦膜瘤位于顱底及半球深部,其中嗅溝及后顱窩巖斜區最常見,各為5例。無癥狀腦膜瘤的顱腔淺部分布要高于顱底及半球深部分布。與有癥狀腦膜瘤相比,顱腔淺部分布為無癥狀腦膜瘤的另一顯著特征(P=0.004)。本研究全部無癥狀腦膜瘤均屬WHO 1級,與有癥狀腦膜瘤相比,在病理亞型分布上無顯著區別(P=0.414)。無癥狀腦膜瘤不伴瘤周水腫病例(n=67,76.1%)要多于伴瘤周水腫病例(n=21,23.9%),與有癥狀腦膜瘤相比,無瘤周水腫為無癥狀腦膜瘤的顯著特征(P<0.01)。

表1 無癥狀腦膜瘤與有癥狀腦膜瘤的臨床特征對比[n(%)]

篩選出在無癥狀和有癥狀腦膜瘤患者間具有顯著差異的因素后,繼續行多因素Logistic二元回歸分析,結果見表2。性別與無癥狀腦膜瘤無顯著關聯,而年齡≥60歲、腫瘤最大徑<4 cm、顱腔淺部分布、無瘤周水腫為無癥狀腦膜瘤區別于有癥狀腦膜瘤的顯著特征(均P<0.05)。

表2 無癥狀腦膜瘤臨床特征的多因素分析

2.2 無癥狀腦膜瘤早期手術療效

無癥狀腦膜瘤的早期手術療效通過手術切除程度、術后并發癥率以及術后半年GOS評分3個因素進行評估,其與有癥狀腦膜瘤對比的結果見表3。無癥狀腦膜瘤手術全切率顯著高于有癥狀腦膜瘤(P=0.035),其中72%(n=56)的全切除的無癥狀腦膜瘤位于顱腔淺部,僅28%(n=22)位于顱腔深部。92.0%的無癥狀腦膜瘤患者(n=81)術后半年均恢復了正常的工作及生活,GOS評分為5,相對于有癥狀腦膜瘤患者(94.5%,n=379)無顯著區別(P=0.788)。7例GOS≤4分的無癥狀腦膜瘤病例包括5例GOS 4分、1例GOS 2分及1例GOS 1分。植物生存患者(GOS 2分)為1例54歲左額葉凸面腦膜瘤女性患者,腫瘤大小約3 cm。術后并發大面積額葉梗塞,行手術去骨瓣減壓,但術后繼發梗塞性出血,行二次手術血腫清除后患者植物生存。死亡患者(GOS 1分)為56歲左顳凸面腦膜瘤女性患者,腫瘤大小約4 cm。術后并發大面積左顳頂梗塞,行二次手術去骨瓣減壓后,患者仍昏迷,并逐漸加重,術后1周死亡。

表3 無癥狀腦膜瘤相對于有癥狀腦膜瘤的手術效果對比[n(%)]

2.3 無癥狀腦膜瘤術后并發癥相關危險因素分析

88例無癥狀腦膜瘤中14例患者(16%)術后發生并發癥。最常見的并發癥類型為偏癱(n=6),依次則為顱內血腫再手術(n=4)、顱骨缺損(n=3)、腦梗塞再手術(n=2)及傷口感染(n=2)。對表現偏癱的病例進一步分析發現,其中5例腫瘤均位于頂部,包括基底位于頂葉凸面硬膜1例,頂葉大腦鐮旁3例及頂葉竇旁1例,另1例位于側腦室內。將無癥狀腦膜瘤中有并發癥病例與無并發癥病例的特征因素對比以判斷早期手術后并發癥相關危險因素,結果見表4。并發癥組中,7例均位于頂部,而其余7例均非頂部,與無并發癥組相對比,腫瘤位于頂部為并發癥顯著相關因素(P=0.021)。對發生并發癥的7例頂部腫瘤的并發癥類型進一步分析發現,偏癱最常見,有5例,另2例為術后傷口感染?；颊咝詣e、年齡、腫瘤大小、手術切除程度、腫瘤病理亞型、MRI T2信號及瘤周水腫均與術后并發癥無顯著相關(表4,均P>0.05)。進一步多因素分析證實頂部定位依然為與無癥狀腦膜瘤術后并發癥具有顯著相關性的因素(HR:3.351;95%CI:1.258～11.355;P=0.024)。

表4 無癥狀腦膜瘤患者術后并發癥相關因素分析[n(%)]

2.4 無癥狀腦膜瘤預后相關因素分析

年齡為與患者術后半年良好恢復顯著相關的因素,在年齡<60歲的無癥狀腦膜瘤患者中97%(66/68)的患者均恢復至GOS 5分,而年齡≥60歲的患者中僅75%(15/20)的患者術后恢復至GOS 5分(P<0.05)。

患者性別、腫瘤大小、腫瘤部位、手術切除程度以及磁共振T2信號和瘤周水腫與患者術后半年恢復狀況均無顯著相關(均P>0.05)。進一步的多因素分析證實年齡≥60歲依然為無癥狀腦膜瘤患者預后不良的危險因素(HR:0.875;95%CI:0.825～0.999;P=0.041),見表5。

表5 無癥狀腦膜瘤術后半年預后相關因素分析[n(%)]

3 討論

近年來,在我們的臨床實踐中,無癥狀腦膜瘤所占據的腦膜瘤診治比例呈逐年遞增的趨勢,2015年約占8%,而至2018及2019年,無癥狀腦膜瘤占據的比例已達20%～25%。在日本,Yano等[5]報道無癥狀腦膜瘤占同期腦膜瘤比例甚至達到了42.1%。無癥狀腦膜瘤的合理規范診治已成為臨床工作中較為迫切的問題。目前,觀察隨訪、手術以及立體定向放療均為相關的治療策略,但對某一特定患者,如何就上述三種治療方式進行合理的取舍或恰當的排列組合依然存在著爭論[1-4,10]。在過去5年里,基于腦膜瘤的良性特征,在盡可能全切除瘤體并使患者獲得最佳預后的指導思想下[14-15],我們對88例無癥狀或偶然發現的腦膜瘤在其出現明顯生長或癥狀前即進行了手術治療。通過對這組病例的系統分析,我們評估了早期手術治療對無癥狀腦膜瘤的效果,同時比較了早期手術效果良好和效果不佳患者的臨床特征。

本研究顯示無癥狀腦膜瘤相對于有癥狀腦膜瘤更多見于大于60歲的老年患者,多位于顱腔淺部,腫瘤直徑相對較小,常無瘤周水腫,上述患者特征與許多已有研究結果一致。Kuratsu等[16]發現無癥狀腦膜瘤在70歲以上患者中的發生率(49.3%)要顯著高于小于70歲患者(43.9%)。Jo等[2]報道最常見的無癥狀腦膜瘤人群年齡為50～60歲(31.8%),其次則多見于60～70歲人群(26%)。老年患者由于腦的退行性改變、腦萎縮,相對于年輕患者有相對較大的腫瘤代償空間。此外,Nakasu等[17]發現無癥狀良性腦膜瘤的生長遵循一種Gompertzian模式,生長呈現出Sigmoid曲線,而非線性或對數生長模式。依據該曲線,大部分老年患者的腦膜瘤的生長已進入平臺期,無明顯生長,因此不易表現出癥狀。無癥狀腦膜瘤的顱腔淺部分布特征也為許多學者的研究證實[2-4,18]。Hashiba等[18]報道無癥狀腦膜瘤中凸面腦膜瘤占38.6%,鐮旁腦膜瘤占15.7%,竇旁腦膜瘤則占12.9%,三者總占比為67.2%。本研究中73%的無癥狀腦膜瘤均位于顱腔淺部。無癥狀腦膜瘤瘤體一般小于有癥狀腦膜瘤。Yano等[5]報道無癥狀腦膜瘤及有癥狀腦膜瘤的平均直徑分別為(2.4±0.9)cm及(4.3±1.3)cm。本研究顯示一半的無癥狀腦膜瘤小于4 cm,而76%的有癥狀腦膜瘤大于4 cm,多因素分析顯示,腫瘤大小與患者癥狀發展呈顯著相關。Go等[12]報道無癥狀腦膜瘤瘤周水腫的比例僅約8%。本研究顯示,大部分無癥狀腦膜瘤(76%)均無瘤周水腫,多因素分析顯示瘤周水腫為患者癥狀發展的顯著危險因素。本研究發現女性患者在無癥狀腦膜瘤患者中相對于有癥狀腦膜瘤患者中更多見,而這可能與女性患者相較于男性患者對于自身不適更加敏感,更易在疾病早期就醫接受檢查而發現腦膜瘤有關,但進一步的多因素分析并未提示性別為無癥狀腦膜瘤區別于有癥狀腦膜瘤的顯著特征。

既往研究表明腫瘤位于大腦半球表面、較小以及無瘤周水腫均為提示手術療效及患者預后較佳的積極因素[19-22],而年齡對手術療效及患者預后的影響尚存爭議[5,16,23-24]。我們進一步通過與有癥狀腦膜瘤的對比,評估了早期手術對本組病例的確切療效。由于患者尚無腫瘤相關癥狀,最佳的手術效應應為腫瘤達到全切除、患者術后無并發癥、且能夠恢復正常的生活及工作,即GOS 5分。因此,我們主要通過上述三方面進行了評估。

本研究顯示早期手術對于大部分無癥狀腦膜瘤的積極效應是明顯的:①相對于有癥狀腦膜瘤,無癥狀腦膜瘤可獲得更顯著的SimpsonⅠ～Ⅲ級全切除,全切除率約88.6%;②手術并發癥發生率低于有癥狀腦膜瘤組;③術后半年約92.0%的患者恢復了正常的生活及工作。但另一方面,手術的負面效應也不容忽視:①仍有11.4%的病例未能獲得SimpsonⅠ～Ⅲ級切除,而Simpson級別與腫瘤復發呈明顯正相關[14-15];②依然有16%的患者手術后發生手術相關的并發癥;③少數患者未能達到GOS 5分的恢復,生活質量反而因手術降低。我們對其中具體原因分析發現:①位于顱底及腦組織深部的無癥狀腦膜瘤全切除率僅約28%,明顯低于半球的腦膜瘤全切除率(72%),造成該全切率差別的原因可能與我們對無癥狀腦膜瘤的手術策略有關,即當腫瘤位于顱底與重要的神經血管關系密切時,以神經及血管保護放在首位,而非全切除。②術后患者最常見的并發癥類型為偏癱(43%),而其中83%的腫瘤位于頂部,多因素分析顯示頂部為與患者術后并發癥發生相關聯的顯著因素。③GOS<5分患者中,有1例植物生存,1例死亡,多因素分析顯示年齡為與患者預后呈負相關的顯著因素,其中年齡≥60歲,患者預后顯著變差。由此,我們認為,手術為無癥狀腦膜瘤的積極有效治療策略,但并非所有的無癥狀腦膜瘤患者均適合早期手術治療,特別當腫瘤位于頂部或顱底,患者年齡較大,尤須謹慎。

Nishizaki等[9]最早于1999年對75例無癥狀腦膜瘤的手術療效進行了報道,但他們僅選擇性地對年齡<62.5歲且腫瘤位于幕上的患者進行了手術。他們發現,相對于有癥狀腦膜瘤,無癥狀腦膜瘤的全切率更高,GOS預后恢復較佳,但也存在2例恢復差的植物生存及2例死亡患者;而腫瘤位于中線部位且患者高齡為提示患者預后差的相關因素[9]。Reinert等[10]對201例無癥狀腦膜瘤進行了手術治療,但腫瘤直徑均限定于<3 cm。術后無患者死亡,手術并發癥發生率(4.9%)相對于有癥狀腦膜瘤組(23.2%)顯著降低。而腫瘤部位與患者預后呈明顯相關。當腫瘤位于凸面,術后持續并發癥率為0,而腫瘤位于前顱窩底、鐮旁、天幕、蝶骨嵴內側以及鞍旁時,并發癥發生率則升高為8.3%,當腫瘤位于風險更高的巖斜區、CPA區以及枕大孔區時,并發癥發生率最高為14.3%。手術全切率則呈現相反的變化,分別為100.0%、95.8%及71.4%[10]。Yano等[5]對213例無癥狀腦膜瘤進行了手術治療,但他們僅分析了年齡與術后并發癥的關系。術后無患者死亡,持續并發癥率約5.6%。但≥70歲患者的并發癥率(9.3%)要明顯高于<70歲患者(4.4%),而且也要高于無癥狀腦膜瘤非手術組的癥狀發生率(6%),因此,他們不建議對≥70歲的高齡患者行手術治療[5]。本研究對診斷明確的無癥狀腦膜瘤進行了早期手術治療,且未對患者年齡、腫瘤大小以及腫瘤部位進行特別限定,對術后并發癥及患者預后相關因素進行了較全面的評估。上述各學者的結論與我們的結論相似。

對于無癥狀腦膜瘤首選觀察隨訪的治療策略主要基于對其自然發展史的研究以及與腫瘤生長相關聯的危險因素的判斷。綜合不同的研究報道[5-7,12-13,16,18],在最短3個月,最長達154.8月(12.9年)的隨訪過程中,約8.3%～65.0%腫瘤可出現生長,最高約16.4%的腫瘤可出現癥狀,常見的腫瘤生長緩慢關聯因素為老年、腫瘤鈣化以及MRI T2低信號?；谏鲜鎏卣?許多學者建議對于具腫瘤生長緩慢特征的無癥狀腦膜瘤患者可采取間隔半年至1年的隨訪觀察,而對不具上述特征的腦膜瘤患者,在早期則需每3個月進行隨訪,以排除一些非腦膜瘤病變及快速生長的腦膜瘤病變,從而盡早干預[1,6-7]。如隨訪觀察提示腫瘤生長緩慢,則可逐漸將隨訪期限延長至一年,并評估腫瘤的生長速度。如果腫瘤生長加速或患者出現癥狀,則需考慮手術干預[1,6-7]。結合本研究,早期手術確實存在相關風險,手術所致的病殘率及死亡率不容忽視,部分患者因手術導致生活質量明顯惡化,因此,我們對此策略也持贊成態度。

但另一方面,本研究顯示隨著患者癥狀的出現,患者SimpsonⅠ～Ⅲ級切除率降低,手術并發癥率相反增高。因此,待腫瘤明顯增大或出現癥狀后再手術也存在一定的弊端。而最佳的治療策略在于使患者獲得最佳的風險/效益比。在本研究基礎上,我們建議對于無上述手術危險因素及無腫瘤生長緩慢因素的情況下,在最大限度規避患者并發癥發生及手術風險的前提下,若患者年齡<60歲,腫瘤并非位于顱底及頂部,可考慮建議患者早期積極手術治療。但是我們如將上述標準納入本組病例,僅約10%的病例充分符合早期手術標準,因此,對于大部分的無癥狀腦膜瘤,觀察隨訪的首選策略也是充分適用的。

總之,無癥狀腦膜瘤具有區別于有癥狀腦膜瘤的特征,相對更多見于大于60歲的老年患者,更常位于顱腔淺部,腫瘤直徑較小,常無瘤周水腫。無癥狀腦膜瘤的部分特征決定了其獲得SimpsonⅠ～Ⅲ級切除的可能性更大,可能獲得更佳的手術療效。早期手術可作為無癥狀腦膜瘤恰當的治療策略,但若有與患者術后并發癥發生及預后相關的因素,例如大于60歲,腫瘤位于頂部,術前需注意評估,并與患者謹慎溝通。