運動與腸道菌群代謝產物：短鏈脂肪酸在2型糖尿病中的代謝調控作用

劉伊依 邱俊強，2

1 北京體育大學運動人體科學學院（北京 100084）

2 運動營養北京市高等學校工程研究中心（北京 100084）

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，患病機體因胰島素產生缺乏或分泌不足造成機體組織器官受損[1，2]。據2021年國際糖尿病聯盟提供全球糖尿病概覽統計（第10 版），當前全世界糖尿病患病人數高達5.37億，其中我國糖尿病患者數量高居首位，患病人數達到1.4 億之多[3]。在糖尿病患病人群中有近90%為2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）[1，3]，因此，針對T2DM的治療與防控是當前研究的重點所在。

人類的腸道是一個由多種細菌和病毒組成的、多樣的微生物生態系統，其中種類繁多、數量龐大的細菌被統稱為腸道菌群。諸多研究證據表明，腸道菌群紊亂與T2DM 發生、發展有關，T2DM 患者普遍存在腸道菌群組成或代謝紊亂[4，5]。研究顯示腸道菌群參與機體葡萄糖代謝過程，T2DM小鼠擬桿菌占比增加有效緩解了葡萄糖不耐受和胰島素抵抗的癥狀[6，7]。近些年來，學者們對T2DM 與腸道菌群之間關系的探索不斷深入，認為腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）可能作為中間介質參與機體生理代謝，并對T2DM 病程有重要調控作用[8]。對于T2DM 患者而言，運動鍛煉是改善T2DM 的重要非藥物治療手段，其實施方便、成本低廉，有控制體重、降低血脂血糖、改善胰島素抵抗的效果[9，10]。近些年的動物與人體試驗均表明運動干預對T2DM 機體SCFA 水平存在影響，SCFA 水平升高與葡萄糖代謝、胰島素分泌改變聯系緊密[11，12]，有望成為運動干預T2DM 具體代謝機制研究的新突破口。因此，本文就近些年運動影響T2DM機體產SCFA 菌群和/或SCFA 水平的相關研究進行總結，并對其可能的分子機制進行綜述。

1 短鏈脂肪酸及其在腸道內的轉運方式

1.1 短鏈脂肪酸概述

SCFA作為腸道菌群的主要代謝產物之一，由未完全消化的纖維素、碳水化合物經發酵分解形成。SCFA包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸以及異戊酸等，其中乙酸、丙酸與丁酸占SCFA 總量的95%（三者分別占比60%、25%和15%）[13]。正常生理狀況下，人體腸道每日產生約50～100 mmol SCFA，其中約98%的SCFA 以陰離子的形式存在（SCFA－），剩余部分以未解離短鏈脂肪酸（undissociated acid，HSCFA）形式存在[14]。

1.2 短鏈脂肪酸的轉運方式（以結腸為例）

腸腔中的HSCFA 和SCFA－通過單純擴散和蛋白轉運的方式被吸收入結腸上皮細胞（圖1）。腸腔內HSCFA 在頂端膜上通過單純擴散進入細胞質之后，其中的丁酸經氧化分解為結腸上皮細胞提供所需的能量，余下的HSCFA 則快速解離成SCFA－和H＋（圖1a）。SCFA－、H＋、Na＋通過頂端陰離子交換劑單羧酸轉運蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）、腺瘤下調因子（down regulated in adenoma，DRA）和鈉離子偶聯單羧酸轉運蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1）轉運入細胞質（圖1b）。上述4種轉運方式會導致結腸上皮細胞胞質的酸化，因此需要有效的排“酸”機制，如基底外側膜上的陰離子交換蛋白1/2（anion exchanger 1/2，AE1/2）和單羧酸轉運蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）可將SCFA－與H＋排出細胞外。另外，分布于頂端膜和基底外側膜的鈉離子偶聯單羧酸轉運蛋白1（sodium/hydrogen exchanger，NHE1）也可以泵出H＋，以維持細胞質中的酸堿平衡（圖1c）。而這些蛋白質轉運入細胞質的Na＋和SCFA－則分別通過鈉-鉀泵和體積調節性的陰離子通道（volume-regulated anion channel，VRAC）排出，值得注意的是，這2 個轉運過程均需消耗能量（圖1d）[15，16]。

圖1 SCFA通過結腸上皮從腸腔轉運至血液的過程[15，16]

腸道中不同部位腸道菌群產生的SCFA 將進入的靜脈有所差異，其中，升結腸、橫結腸和盲腸內腸道菌群產生的SCFA進入腸系膜上靜脈，降結腸和乙狀結腸中的腸道菌群產生的SCFA則進入腸系膜下靜脈，之后二者共同匯入靜脈流至肝臟。在肝臟中，約30%～50%的丙酸是作為糖異生的底物合成糖，近70%的乙酸作為合成長鏈脂肪酸和膽固醇的底物，其余SCFA 以游離脂肪酸的形式由肝靜脈進入外周循環[17]。腸道菌群來源的SCFA 作為腸上皮細胞氧化分解與肝臟合成代謝的關鍵底物，在進入外周循環后可能影響機體的其他代謝過程[18]。

2 運動對產生短鏈脂肪酸菌群/短鏈脂肪酸水平的影響

運動作為腸道菌群的獨立影響因素[19]，能改善產SCFA的腸道菌群組成和分布。近些年的研究中，針對T2DM 的有效運動干預方案主要包括：有氧運動、抗阻運動、有氧聯合抗阻運動、中國傳統健身運動和高強度間歇運動。因此，本文重點選取這5 種運動方式進行闡述。

2.1 有氧運動

有氧運動可通過優化腸道菌群組成結構，增加產SCFA 菌群數量，增加SCFA 生成。Lambert 等[20]通過研究6 周齡db/db 模型小鼠發現，6 周低強度（速度2.87 m/min，每周3次，每次60 min）跑臺訓練增加了小鼠糞便中乳酸菌（Lactobacillus）與柔嫩梭菌（Clostridiumleptum）的相對豐度。乳酸菌與柔嫩梭菌均為產生SCFA的主要菌群，其中柔嫩梭菌產生的SCFA約占總產量的20%。Motiani 等[21]對中年胰島素抵抗患者進行為期2周的自行車訓練（60% VO2max，每周5 次，每次60 min），結果表明有氧運動干預后患者排泄物中韋榮氏球菌屬（Veillonella）與棲糞桿菌屬（Faecalibacterium）相對豐度明顯增加。韋榮氏球菌屬是機體主要的乳酸利用菌，可經甲基丙二酰通路將乳酸分解生成丙酸[22]。中國傳統健身運動對T2DM 患者腸道菌群的影響也值得關注。Lv 等[24]就社區糖尿病前期人群進行八段錦干預（每周3～5 次，每次30 min，持續6 個月），除觀察到胰島素抵抗與血糖水平改善外，擬桿菌門（Bacteroidetes）相對豐度相較于對照組豐度增加了6.78%，而且不同組組間厚壁菌門/擬桿菌門比值（ratio of Firmicutes to Bacteroidetes，B/F）差異明顯。擬桿菌門是產生SCFA的優勢菌，主要產生乙酸與丙酸，而B/F 的變化同樣影響SCFA 的生成，Trompette 等用高膳食纖維飼養小鼠，發現膳食纖維通過改變B/F 增加循環系統SCFA 的濃度[25]。另一項對胃腸功能紊亂患者持續12周的太極拳干預研究表明（每周5 次，每次60 min）[26]，長期太極拳運動能減少有害菌群數量、增加有益菌群數量，以此改善宿主腸道菌群組成。此外，部分研究顯示，受試者腸道菌群種類、組成與運動干預時長存在時間劑量效應[27，28]，即雙歧桿菌、乳酸桿菌等SCFA 產生菌與SCFA 水平隨運動干預時間增加而上升，這證實了長期運動鍛煉對T2DM機體具有平衡腸道內菌群分布、促進產SCFA菌群富集的積極效果。

上述研究雖已證實有氧運動可顯著影響產生SCFA 的菌群，但缺少直接檢測腸道菌群與SCFA 水平的研究結果，以及二者間相關關系的佐證。韋薇等[23]的研究比較了不同運動方式對db/db小鼠腸道菌群和SCFA 的影響，結果顯示，與對照組相比，有氧跑臺干預（持續8 周，速度10～15 m/min，每周7 次，每次30～60 min）使腸道菌群的豐富度與多樣性明顯增加，并同時觀測到小鼠糞便中SCFA 含量的上升。該研究表明有氧運動可以刺激腸道菌群產生SCFA，為運動干預SCFA 的效果提供了有力依據。不過，該研究檢測、比較的菌群有限，未能涉及到更多產SCFA 菌群，如厚壁菌門的柔嫩梭菌、真桿菌等，擬桿菌門的紫單胞菌屬等，并且在檢測小鼠血清SCFA時未發現其含量的明顯增加。因此，有氧運動對產SCFA 菌群和SCFA 的具體作用效果仍值得繼續探究。

2.2 抗阻運動

抗阻運動或稱為力量訓練，多借助啞鈴、彈力帶等健身器械完成。關于抗阻運動對T2DM 個體腸道菌群組成和SCFA水平影響的報道數量有限，目前為數不多的研究顯示出與有氧運動干預類似的結果。馬翠等[29]用8周齡的db/db小鼠進行8周的尾部遞增負重的爬梯訓練（10%～70%體重負荷，每周7次，每天2組，每組爬梯3次），結果表明抗阻運動顯著增加小鼠血清乙酸與丁酸的含量。值得注意的是，該團隊在后續的實驗研究中發現[23]，經過8周的抗阻運動干預，db/db小鼠糞便中產SCFA 的瘤胃球菌屬（Ruminococcus）與羅氏菌屬（Roseburia）相對豐度升高，并同時伴隨著血清、糞便中SCFA的增加，與有氧運動和有氧聯合抗阻運動組小鼠比較結果顯示，抗阻運動相較于其他運動方式在優化腸道菌群結構與提高SCFA 含量上有更好的效果。這證實了產SCFA 菌群與循環水平SCFA 含量之間的關系，為SCFA參與機體代謝提供了有力佐證。

2.3 有氧聯合抗阻運動

有氧聯合抗阻運動是常用的運動鍛煉方式。Liu等[30]對糖尿病前期男性患者采用12周高強度有氧運動（80%～95% HRmax）與抗阻運動（自重負荷，如深蹲、平板支撐等）相結合的干預方式（每周3 次，每次70 min），結果顯示干預后患者胰島素抵抗指數降低，且干預后受試者排泄物中乙酸、丙酸及SCFA 總含量增加。該研究還發現，運動干預后能將膳食纖維發酵分解為丁酸的Lanchospiraceaebacterium相對豐度上升，并且參與發酵生成丙酸的基因K00245、K01754 和K13992 表達增加。這表明聯合運動干預在增加產SCFA 的菌群數量的同時，促進了SCFA 生成基因的表達，二者共同作用加速了腸道內膳食纖維的發酵分解。這提示，運動干預情況下，除產SCFA 菌群數量增多之外，存在其他因素共同作用促進SCFA 生成。進一步開展運動對T2DM 個體SCFA 生成和具體代謝過程的探討，對于探究運動影響SCFA 的代謝機制具有重要意義。在不同運動方式對T2DM 影響的研究中，馬翠等[29]用db/db 模型小鼠進行8 周有氧聯合抗阻訓練（有氧運動強度為15 m/min，抗阻運動強度為10%～70%自重負荷，每周6次，每次15～30 min），結果表明抗阻運動、有氧運動及聯合運動均有促進SCFA 生成的作用，運動組血清SCFA 顯著高于對照組，并且聯合運動組小鼠的乙酸、丙酸、丁酸等SCFA顯著高于其他單純運動組。目前認為聯合運動更能促進機體產生SCFA 的原因可能是其同時結合了有氧運動與抗阻運動的優勢，兩種不同的運動方式對腸道菌群與SCFA 的影響存在協同作用[31]。但這與韋薇等[23]的研究結果存在出入，該項研究認為，雖聯合運動和抗阻運動均有促進血清SCFA含量增加，但抗阻運動的干預效果更明顯，因此，哪種運動是影響T2DM 個體SCFA 水平的最佳運動方式仍需進一步探討。在對T2DM 患者的實際運動干預過程中，不同運動方式的選擇可增加運動的趣味性，并有利于患者參與運動鍛煉的持續性。然而，目前缺少這方面的人體試驗研究，不同運動方式對T2DM患者SCFA水平的具體作用效果尚需更多試驗加以驗證，并且需細化不同運動強度、運動頻率等，以期給予T2DM 患者最佳運動干預方案。

2.4 高強度間歇運動

高強度間歇運動（high-intensity interval training，HIIT）作為一種新型運動干預手段，因其運動強度高、對身體機能刺激較大、消耗時間短等特點，近些年來在T2DM 的康復治療中逐漸得到重視[32，33]。既往研究就HIIT是否能有效改善腸道菌群已給出了較為明確的結論。Denou 等[34]對小鼠進行了為期6 周的HIIT 干預（8 m/min 遞增至力竭，每周3 次，每次60 min），結果表明HIIT干預后B/F增加。Warbeck等[35]對成年特發性脂痢患者進行研究，結果也表明，在12 周的HIIT 運動干預后受試者糞便中出現副擬桿菌屬（Parabacteroides）的富集。這都說明了HIIT 對改善腸道菌群組成的作用，不過關于HIIT對T2DM機體影響的研究證據有待后續研究補充?？紤]到大強度運動會破壞腸黏膜屏障結構、增加腸黏膜通透性、干擾黏膜免疫穩態，進而引發炎癥反應[36，37]，因此，HIIT 中運動強度的設置值得深入探討。Torquati 等[38]比較T2DM 患者8 周中等強度持續運動與HIIT 運動后發現，運動強度對腸道菌群有不同的影響，在中等強度運動干預下，雙歧桿菌（Bifidobacterium）、A.municiphila等丁酸產生菌的相對豐度較高，而在HIIT 運動干預下則Eryspelothrichales、顫螺菌屬（Oscillospira）等其他丁酸產生菌的相對豐度更高，雖然運動強度對腸道菌群豐度存在影響，但并不影響SCFA的最終輸出。由上述研究可知，HIIT運動有增加產SCFA腸道菌群數量的效果，但具體的運動干預方案仍需探討。

3 運動促進SCFA 產生進而影響T2DM代謝的可能機制

3.1 SCFA抑制糖異生

腺苷酸激活蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）參與調節細胞代謝，在T2DM 發病機理研究中備受關注。在肝臟處，SCFA 通過增加一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）比值激活AMPK 通路，進而降低葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）與磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）基因的表達，從而抑制糖異生[39，40]。Sakakibara等[41]對糖尿病小鼠進行8周混有0.3%乙酸的膳食喂養，發現小鼠肝臟AMPK表達上升，糖異生相關基因下調，血糖水平降低。Den 等[42]同樣給小鼠膳食中添加SCFA，研究結果表明SCFA 通過下調過氧化物酶受體增殖激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）激活解偶聯蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）/AMPK/乙酰輔酶A 羧化酶（Acetyl-CoA carboxylaze，ACC）通路，參與脂肪代謝并維持葡萄糖穩態。以上研究顯示，外源性SCFA可通過AMPK通路減少糖的生成，而內源性產生的SCFA 是否具有相同作用，有待于后續研究進一步闡明。

3.2 SCFA促進糖原合成

近些年來，相關研究顯示機體各部位組織器官的細胞膜上存在G 蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptor，GPCR），如GPR41 或稱游離脂肪酸受體3（free fatty acid receptor 3，FFAR3），以及GPR43 或稱游離脂肪酸受體2（free fatty acid receptor 2，FFAR2），能與SCFA特異性結合，靶向調控宿主各組織器官生理活動，進而影響葡萄糖代謝[43-45]。腸道菌群產生的SCFA作用于腸道內分泌細胞L 表面的GPR41/GPR43 受體，促使胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）與腸道肽YY（peptide YY，PYY）釋放[46，47]。其中GLP-1能與胰島β細胞上的GLP-1受體結合促進胰島素分泌，而PYY 可增強肌肉與脂肪組織中的葡萄糖利用[48]。Tolhurst 等[49]研究證實，GPR41/GPR43 基因敲除小鼠結腸PYY表達量與葡萄糖耐量降低。Christiansen等[50]分離大鼠的結腸作為腸道內分泌模型進行SCFA灌注研究，結果發現通過腸腔灌注或血管注射乙酸鹽和丁酸鹽顯著增加了大鼠結腸GLP-1 的分泌，同時在一定程度上增加了PYY 的分泌。Freeland 等[51]對6名高胰島素血癥女性受試者給予SCFA 靜脈注射或直腸注射，同樣發現相較于生理鹽水組，乙酸鈉注射顯著提升了受試者血漿GLP-1水平。

組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）主要在染色體結構修飾與基因表達調控中發揮作用，過表達的HDAC 導致組蛋白乙?；瘻p少，從而促使轉錄過程中的基因沉默[52]。HDAC 參與機體骨骼肌葡萄糖調控，在T2DM 胰島素調節中的作用不可忽視[53，54]。Korb等[55]報告稱，12周的游泳或跑步訓練使T2DM患者HDAC 活性降低。說明運動干預對HDAC 表達的抑制作用。另有研究對大鼠予以外源性丁酸鈉補充，發現丁酸可顯著降低HDAC活性，并激活組蛋白H3賴氨酸9 乙?；?，從而促進胰島素受體底物1（insulin receptor substrate1，IRS1）的基因表達[56]。IRS1 分布于骨骼肌等外周組織，是胰島素信號傳導的重要介質[57]。IRS1接收上游信號后其酪氨酸位點發生磷酸化，被激活的IRS1能與磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）中的p85 調節亞基相結合，由此產生瀑布效應，使蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）被激活[58，59]，并進一步促使下游的葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter，GLUT4）轉位，促進骨骼肌與脂肪組織對葡萄糖的攝取與利用[60]。

從上述研究可知，運動可以通過增加SCFA水平調節多條分子信號通路影響機體糖代謝。如圖2所示，運動促進腸道菌群產SCFA 增加，SCFA 激活AMPK 信號通路抑制肝臟中的糖異生，減少循環系統中的血糖來源。SCFA 也能與GPR41/GPR43、HDAC 蛋白結合，前者促進GLP-1 和PYY 釋放，后者因其活性抑制而增加IRS1 表達、激活PI3K/AKT/GLUT4 信號通路。在這些生物活性物質的作用下，一方面調節胰島素的分泌，另一方面提升骨骼肌與脂肪組織攝取、利用葡萄糖的能力。整體相互協同作用，使機體糖利用增多、血糖水平下調。

圖2 SCFA影響T2DM代謝的可能機制

4 小結與展望

SCFA 是運動改善T2DM 過程中的重要“介質”，不同運動方式可增加產SCFA 菌群相對豐度、促進SCFA產生、提高SCFA水平，并且SCFA可能通過多種分子信號通路調控機體糖代謝。令人遺憾的是，現有大多數人體實驗中缺少對SCFA水平的評估，部分運動方式的研究證據缺乏，運動促進SCFA釋放并調控機體糖代謝的具體信號通路機制僅有片段性的間接證據。對于T2DM患者或糖尿病前期人群而言，運動作為輔助治療手段，運動劑量與用藥劑量的有效控制與分配是當前亟待解決的問題。因此，仍需開展進一步研究，驗證、比較不同運動方式對T2DM 患者或糖尿病前期人群的影響，闡明運動通過SCFA 改善T2DM 的確切機制，探究在運動干預條件下哪些特定的產生SCFA菌群，甚至是哪一種SCFA 對糖代謝影響最為顯著。這不僅有利于T2DM的治療，也能為相關研究提供新思路。