骨骼肌-肝臟軸在運動干預非酒精性脂肪性肝病中的作用機制研究進展

袁馨夢 項夢奇 孫雯 徐曄 劉宇婷 陸矯 張媛，2

1 南京體育學院運動健康學院（南京 210014）

2 上海交通大學系統生物醫學教育部重點實驗室，上海交通大學系統生物醫學研究院運動轉化醫學中心（上海 200240）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是較為常見的一類慢性代謝性疾病，其可誘發肝臟炎癥反應，肝細胞纖維化、肝硬化等嚴重病變，甚至癌變。調查顯示，截至2019年，全球約37%的成年人可能患有NAFLD[1]。NAFLD成為被嚴重低估的重大健康威脅，其不僅與2型糖尿病、肥胖癥等慢性代謝性疾病密切相關，還加劇胰島素抵抗誘發動脈硬化及心腦血管疾病，甚至可能誘發肌少癥，導致肌肉質量和數量下降[2-4]。Hong 等[5]研究表明，NAFLD 患者中約有20%患有肌少癥，并伴有不同程度的肌細胞含量減少和高脂肪浸潤。骨骼肌脂肪浸潤率的提高與NAFLD 患病風險呈正相關。越來越多的證據顯示，生活方式改變，包括膳食營養與運動干預是防治NAFLD的有效措施。隨著整合生理學研究不斷深入，近些年來，對運動干預的靶組織、靶器官的認識已不再局限于運動執行器官（骨骼肌、心肌等），而延伸至肝臟、脂肪、腎臟等運動代謝器官，大腦、神經等運動中樞系統。其中，運動是目前預防和治療NAFLD 的重要手段，適宜運動不僅通過降低肝脂肪含量，改善肝臟纖維化程度、炎癥、細胞凋亡和氧化應激等延緩NAFLD 發生發展[6，7]，還可通過作用于其他組織器官，間接調節肝臟糖、脂代謝。例如骨骼肌是參與運動的重要供能器官，運動可刺激肌肉合成與分泌多種因子，這些因子不僅可以參與調節骨骼肌質量控制與物質、能量代謝[8]，還通過血液循環發揮“遠程交互作用”（distant crosstalk）效應，參與調節外周組織葡萄糖的攝取、肝糖異生、脂肪酸氧化分解及全身炎癥反應等生理功能[9]。研究發現：運動刺激骨骼肌釋放白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）可增加肝臟葡萄糖生成與輸出[10]。肌肉因子鳶尾素（irisin）可通過抑制肝細胞中的甾醇調節結合蛋白2（human sterol regulatory element binding protein2，SREBP2）減少肝臟脂質積累和降低膽固醇水平，進而抑制脂肪生成[11]。提高骨骼肌功能、調節骨骼肌代謝可能成為有效干預NAFLD 發生發展的關鍵環節。因此，本文基于“骨骼肌-肝臟軸（muscle-liver axis）”參與運動干預NAFLD發生發展的生物學機制進行綜述，分析NAFLD發展進程中骨骼肌組織結構功能變化特征，聚焦運動應激下運動執行器官（骨骼?。┡c代謝器官（肝臟組織）的交互作用機制，揭示運動應激下組織器官間交互調控的應答規律，為運動防治NAFLD提供新視角及理論依據。

1 骨骼肌--運動中最主要的“通訊器”（communicator）

骨骼肌是運動中最主要的“通訊器”。早在20世紀30年代就有學者發現運動使血液中物質含量和肺通氣功能發生改變[12]。近些年來越來越多的證據表明[13-16]，骨骼肌在收縮過程中通過釋放肌肉因子與各組織器官形成交互作用，在預防疾病和延緩慢性病病程中發揮作用[17]。

1.1 骨骼肌的內分泌功能

20世紀60年代，有學者推測骨骼肌可能不僅是保持姿勢和維持運動的器官，其在調節機體葡萄糖穩態方面亦發揮重要作用[18]。直到21世紀初骨骼肌的內分泌功能才逐漸受到關注。IL-6是最早被發現的明星肌肉因子。1988年，Steensber 等[19]通過單側動態膝關節伸肌運動實驗證明，人體骨骼肌長期運動可釋放大量IL-6，并具有調節骨骼肌糖、脂代謝的作用[20]。

隨后，腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）[21]、成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）[22]、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）[23]等肌肉因子相繼被發現。1997年，Lee實驗室[24]發現肌生長抑制素（myostatin），其可抑制骨骼肌的生長，并參與調節脂肪組織的功能和質量。近些年，更多肌肉因子逐漸被發現，越來越多研究表明運動時骨骼肌釋放的肌肉因子在調節骨骼肌，及其他組織代謝中均發揮重要作用。Mahajan 等[25]發現了一種新的運動性葡萄糖穩態調節激素，并以希臘女神伊利斯金的名字命名為Irisin，其結構在人類與小鼠之間高度同源，可使皮下脂肪組織發生褐變，具有抗肥胖、抗糖尿病的作用[26]。除上述較為熟悉的肌肉因子外，目前采用細胞外囊泡純化和無標記定量蛋白質組學技術，對運動時機體動靜脈血的研究發現存在600多種潛在的肌細胞因子[27]。

1.2 運動應激下肌肉因子與其他組織器官的交互作用

運動對肌肉因子的調節作用已成為當下的研究熱點。肌肉因子被認為是調節機體多種組織器官生理功能的關鍵信使，運動刺激骨骼肌收縮時肌肉因子被釋放入血液或淋巴液中，再通過細胞外囊泡被運輸至靶組織器官。諸多研究證實：運動性肌肉因子的釋放與大腦、心臟、脂肪、骨骼、腸道及肝臟等多個組織器官均存在交互作用機制（圖1）[28]。在大腦組織中，動物實驗研究發現，運動可提高機體含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（recombinant fibronectin type III domain containing protein 5，FNDC5）/鳶尾素水平，顯著改善阿爾茲海默?。╝lzheimer disease，AD）小鼠的突觸可塑性和記憶能力[15]，運動還可以誘導蛋白酶B（cathepsinB）釋放進而增加海馬體的記憶功能[16]。其次，在心血管功能方面，鳶尾素通過激活靶細胞內絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及解偶聯蛋白1（uncoupling protein-1，UCP-1）等信號通路增強線粒體功能，促進心肌再生、血管新生，改善血管舒張，降低心肌纖維化[29]。在運動過程中，卵泡素樣蛋白1（follistatin like 1，FSTL1）通過激活內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）改善內皮功能，促進血管再生[30]。運動還可刺激愛帕琳肽（Apelin）釋放，改善胰島素敏感性，并通過促進血管舒張，增強心肌收縮力，促進血管新生[31]。對于脂肪組織，肌肉收縮可誘導血液循環中鳶尾素[32]、β-氨基異丁酸（β-aminoisobutyric acid，BAIBA）[32]、流星樣蛋白[33]等肌肉因子水平升高，促進白色脂肪棕色化和脂肪酸β-氧化[34，35]，增強胰島素敏感性，提高脂聯素和瘦素等的分泌水平[36]。同樣，肌肉因子在骨骼與肌肉交互作用中也發揮重要作用，影響骨的形成、修復和維持。外周髓鞘蛋白22（peripheral myelin sheath protein 22，PMP22）被鑒定為運動誘導的新型肌肉因子，可抑制破骨細胞形成[37]。運動還誘導IGF-1[38]，在促進骨細胞分化和骨形成方面發揮重要作用[39]。此外，近些年有研究報道肌肉因子與腸道菌群之間的關聯機制，Backhed等[40]提出了“肌肉-微生物群軸（muscle-microbiota axis）”；Choi等[41]研究發現，運動組與安靜組小鼠的腸道菌群共有2510 個顯示出差異，這種差異變化可能與運動過程中特異性肌肉因子的分泌有關。在肝臟組織中，骨骼肌收縮刺激肌細胞分泌的β-氨基異丁酸不僅與脂肪組織有交互作用功能，還可激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator- activated receptorα，PPARα）減少肝臟脂肪生成，通過AMP 依賴的蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]途徑減弱肝內質網應激和細胞凋亡，從而改善2型糖尿?。═2DM）小鼠的葡萄糖/脂質代謝紊亂[42]。鳶尾素通過抑制肝細胞中的SREBP2 以減少脂質積累和降低膽固醇水平，進而抑制脂肪生成[43]；也可通過維持糖異生和糖原之間的平衡，在控制葡萄糖穩態方面發揮作用[44]。FGF21 能通過抑制糖尿病動物肝臟中的糖異生，刺激葡萄糖吸收并減少葡萄糖釋放[45，46]。由此可見，運動性肌肉因子釋放與外周組織器官之間的交互作用機制在機體多組織器官代謝中發揮著重要的調節作用。

圖1 骨骼肌-器官（組織）交互作用[25]

2 “骨骼肌-肝臟軸”與NAFLD

NAFLD 發生發展的病理生理機制涉及多器官系統，骨骼肌在這一過程中所發揮的作用逐漸被廣泛重視?；诠趋兰≡谡{節機體胰島素抵抗和全身炎癥方面所表現的顯著優勢，及近些年來提出的“骨骼肌-肝臟軸”機制，提高骨骼肌功能、調節骨骼肌代謝將成為有效干預NAFLD發生發展的關鍵環節。

2.1 “骨骼肌-肝臟軸”的提出

有關骨骼肌-肝臟交互作用機制的研究最早出現在1947年，即Cori 夫婦提出的Cori 循環（也稱乳酸循環）理論[47]，這一理論表明，骨骼肌-肝臟交互作用在維持體內葡萄糖穩態及調節肝臟能量代謝中扮演著重要角色。

骨骼肌是負責葡萄糖代謝[42]和能量平衡[48]的主要器官，是影響NAFLD等系統性代謝性疾病發病的核心組織[49]。Romijn 等發現[2]，骨骼肌脂肪異位沉積，線粒體含量降低，間接導致肝臟甘油三酯的積累，可引起肝臟脂肪變性。這一發現表明，肝臟可能被動地適應與肌肉相關的脂肪酸代謝變化。由此，“骨骼肌-肝臟軸”的概念被提出[2]，為深入揭示NAFLD 發生發展的生物學機制提供新的思路。

2.2 NAFLD中骨骼肌結構與功能變化

諸多研究表明，NAFLD 的發生發展與肌少癥密切關聯[50-55]?！凹∩侔Y”指的是老年人中與年齡相關的肌肉質量下降現象[56]。肌少癥患者主要表現在肌肉數量和質量的下降，肌肉內脂肪浸潤率提高，肌肉力量下降，進而導致肌肉功能障礙，甚至殘疾、虛弱、自主活動能力喪失，并導致跌倒和死亡的風險增加[3，57]。Forsgren等[58]利用核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術對1204名NAFLD 患者進行肌肉成分測量發現，NAFLD患者的肌肉脂肪含量顯著高于非NAFLD患者，骨骼肌中存在脂肪浸潤，并伴有不同程度的肌細胞含量減少。并且在NAFLD 受試者中同時伴有不良肌肉成分（adverse muscle composition，AMC）的患者，日常生活功能較差，表現為握力下降、步行速度慢、不能爬樓梯、易摔倒等[58]。電子握力測功儀測量分析發現，握力（grip strength，GS）與NAFLD 呈負相關[59]。MRI和CT等斷層圖像高精度體積測量發現，伴隨著肝臟纖維化的發展，非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者腰肌內脂肪堆積增加，四肢肌肉的橫斷面減小，肌肉密度顯著下降15%～20%[58]。此外，NAFLD患者肌肉質量減少導致骨骼肌葡萄糖轉運體4（glucose transporter type 4，GLUT4）表達量降低，易誘發胰島素抵抗[60，61]。循環中游離脂肪酸含量增加，導致肝臟攝取脂肪酸負荷增大，同時脂質及其衍生物在肌細胞內、肌細胞間異位沉積，誘導線粒體功能障礙，干擾脂肪酸β氧化，增強活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，導致脂毒性[62]，這些表現使胰島素抵抗及炎癥反應進一步加劇。因此，深入探究NAFLD與肌少癥之間的分子機制對于以骨骼肌為靶點干預NAFLD發生發展意義重大。

2.3 骨骼肌-肝臟交互作用機制

研究發現，胰島素抵抗、合成代謝抵抗和全身炎癥等是導致NAFLD伴隨肌少癥的關鍵病理生理過程（圖2）[63]。聚焦骨骼肌-肝臟交互作用的靶點或通路，提高肌肉數量、質量及功能，可能是干預NAFLD/NASH發生發展的有效措施。

圖2 骨骼肌-肝臟軸作用機制[63]

2.3.1 胰島素抵抗

胰島素在骨骼肌能量代謝中發揮著重要作用，通過介導細胞膜GLUT4促進葡萄糖攝取[64]，激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）和雷帕霉素機械靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR），促進肌肉蛋白合成基因mRNA 翻譯[64]，增強肌細胞內蛋白質合成，抑制蛋白質水解，并刺激骨骼肌中氨基酸的運輸[65，66]。此外，胰島素還發揮其血管舒張特性，增加了肌肉的營養供應，在血流動力學和代謝穩態間發揮生理耦合作用[67]。然而，在胰島素抵抗狀態下胰島素效應減弱，并可能導致蛋白質合成減少[68-70]，加之葡萄糖攝取受損，易導致全身葡萄糖穩態失調、肌少癥惡化。肌少癥患者常伴隨脂肪異位沉積，甘油三酯在肝臟組織異常積累，導致肝臟炎癥、氧化和內質網應激、線粒體功能障礙并誘發肝臟損傷[71]。因此，胰島素抵抗也是NAFLD 發病機制的潛在驅動因素，并使NAFLD與肌少癥直接關聯[72，73]。

2.3.2 蛋白質合成代謝抵抗（Anabolic Resistance）

氮穩態失調是肝臟代謝受損的導火索[74]，合成代謝抵抗是指細胞對各種合成刺激（如膳食、運動）的反應降低，從而導致蛋白合成代謝減慢。合成代謝抵抗可能是NAFLD 患者常見的肌肉質量損失的主要原因。在NASH、肝硬化和肝移植后或衰老的情況下，機體合成蛋白質的能力減弱[75]，易出現負氮平衡。

骨骼肌蛋白質合成與氨基酸（amino acids，AAs）、激素（如胰島素、生長激素和IGF-1）以及肌肉機械收縮刺激等因素相關[76]。亮氨酸可激活哺乳動物mTOR 復合物1[77]，精氨酸可通過合成一氧化氮增加肌肉血流以提高底物供應[78]。相反，機體能量攝入不足或發生炎癥反應時會加快蛋白質分解[55]。因此，合成代謝抵抗可能與氨基酸供應或輸送不足、胰島素抵抗和/或全身炎癥相關。一項研究表明[79]，調整體內氨基酸比例能夠有效改善體成分和肝臟衰弱指數，以及握力、站立和平衡等綜合能力。組織學實驗同樣證實[80]，為期8周以上的耐力與力量相結合的運動訓練可提高NASH患者肌肉力量，改善肝臟脂肪變性（脂肪肝指數下降），纖維生成（procollagen-3 減少）及纖維蛋白溶解（C4M2 增加）。綜上所述，蛋白質合成代謝抵抗可能是影響NASH患者身體組成、生理功能和肝臟纖維化進程的核心因素，而運動訓練可調節機體蛋白代謝，緩解蛋白合成代謝抵抗的水平。

2.3.3 全身炎癥

研究認為，NAFLD 伴隨亞臨床炎癥狀態[81，82]。這一切源于肥胖引起的游離脂肪酸過量，肥胖患者血液循環中炎癥細胞水平以及內臟脂肪含量增加，從而導致促炎細胞因子與脂肪因子分泌增多[60]。NAFLD中肝臟組織脂肪酸代謝過載，線粒體脂肪酸氧化增強伴隨氧自由基產生增多，脂質過氧化現象明顯，誘導促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）和轉化生長因子-β（transforming growth factorβ，TGFβ）[83]合成增加。此外，這些促炎細胞因子刺激蛋白質分解代謝，降低肌肉質量，誘發肌少癥。有研究報道顯示：在肌少癥者中，肝臟組織c反應蛋白（c-reactive protein，CRP）水平升高[84]，CRP 與Fc 受體（Fcreceptor，FcR）的相互作用導致單核細胞/巨噬細胞產生促炎細胞因子和活性氧，同時抑制嗜中性粒細胞功能，從而增強炎癥反應，進一步刺激肝臟脂肪變性的發生[85]。因此，肥胖引發的炎癥反應可能是NAFLD 病程發展的重要驅動因素。

3 運動誘導骨骼肌-肝臟交互作用

3.1 運動誘導肌肉因子分泌調節肝臟代謝

肌肉因子包括肌肉分泌的蛋白質、肽和代謝物，這些肌肉因子在肌肉收縮刺激下分泌增多，對肝臟代謝產生一定的影響[86]。目前調節肝臟代謝的主要肌肉因子包括Irisin、IL-6、FGF21、BAIBA、Myostatin等（表1）。

表1 運動性肌肉因子對肝臟代謝的影響

Irisin是一種新發現的肌肉因子，研究表明，運動刺激骨骼肌釋放的鳶尾素在肝臟糖、脂代謝過程中發揮著不可替代的作用。鳶尾素通過AMPK 激活，可改善胰島素抵抗狀態下的肝臟糖、脂代謝失調。在分化的骨骼肌細胞中，鳶尾素以AMPK 依賴性方式激活p38 MAPK，并且比色吸光度測定顯示，鳶尾素刺激GLUT4易位到質膜，但p38 MAPK 的抑制阻斷了鳶尾素誘導的葡萄糖攝取[87]。So等[88]在HepG2細胞實驗中發現，鳶尾素通過肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）刺激AMPK 和乙酰輔酶a 羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）的磷酸化，改善了高糖高胰島素條件下誘導的肝胰島素抵抗以及HepG2細胞的糖、脂代謝。

除了鳶尾素外，白細胞介素也具有減少NAFLD 脂滴的作用，其中以IL-6最具代表性。IL-6不僅可以由脂肪組織分泌，骨骼肌在運動過程中也可釋放IL-6[101]，并有研究證明IL-6 血清水平在有氧運動后增加，運動時間是主要影響因素[91，102]。但其信號通路是復雜的，骨骼肌細胞產生IL-6激活肝細胞中的信號轉導因子和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化，導致微管相關蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）和自噬相關7（recombinant autophagy related protein 7，ATG7）等自噬相關分子的表達[103]。肝臟自噬維持了機體代謝穩態，但據報道[104]，在高脂喂養的小鼠中，ATG7 表達受損可抑制肝細胞脂質分解，促進NAFLD 發生發展。然而，IL-6對肝臟脂質代謝的作用機制還有待深入研究。

FGF21是一種24kDa蛋白，由經典的FGF受體FGFR1c和FGF共受體β-klotho組成的細胞表面受體復合體發出信號[105]，其表達和分泌受到絲蘇氨酸激酶（australasian kidney trials，Akt）的調控[106]。FGF21 在嚙齒動物和人類的肝臟中均高表達[107]。NAFLD 中FGF21水平上調可緩解脂質沉積誘導的不良反應，例如脂毒性、氧化應激和內質網應激[108]。運動刺激FGF21 分泌至血液循環，作用于肝臟AMPK信號通路，對肝細胞脂噬發揮重要作用[107]。值得注意的是，血漿FGF21 升高與FGF21 關鍵共受體klotho 蛋白β（beta-klotho，Klb）的表達下降有關，提示存在FGF21抵抗效應[108]。

另外，研究發現，在慢性運動小鼠收縮的骨骼肌中，釋放的BAIBA可減少肝臟脂肪生成，并促進肝臟脂肪酸β-氧化[91]。一項研究報道[109]，運動促進骨骼肌過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator α，PGC-1α）表達，進而通過增加BAIBA 誘導PPARα增強肝臟β-氧化水平。Kitase 等[110]發現，BAIBA 在生物系統中有兩個對映體：D-BAIBA 和L-BAIBA，在肌肉收縮期間，L-BAIBA產生增加，進而刺激肝細胞游離脂肪酸氧化酶活性增強，進而血漿游離脂肪酸降低，肝臟甘油三酯和極低密度脂蛋白降低[111]，但D-BAIBA的作用機制尚不明確。

與上述肌肉因子相比，肌肉生長抑制素（Myostatin）的分泌量與肌肉質量呈負相關。運動可降低Myostatin表達水平，避免代謝紊亂，降低肝臟脂肪沉積誘發的肌少癥發生率[112]。綜上所述，肌肉因子在肝臟脂代謝過程中發揮重要作用，但具體作用機制尚不明確，仍有待進一步研究。

3.2 運動誘導肝臟因子分泌影響肌肉功能

運動不僅促進肌肉因子分泌，同時對肝臟組織的分泌活動也具有一定影響，表現為血液循環中肝臟因子的濃度隨運動發生變化[106]。大多數研究發現：運動誘導肝臟因子分泌，一方面可緩解肝臟糖、脂代謝紊亂，提高胰島素敏感性；另一方面可緩解脂肪變性，減少血漿甘油三酯含量，從而使肝內脂肪含量減少[113]。近年來，部分學者還發現肝臟因子與骨骼肌形成交互作用，對肌肉質量、代謝等方面產生一定的影響[114，115]（表2）。

表2 運動性肝臟因子對骨骼肌代謝的影響

IGF-1 是一種獨特的肽，在大多數組織中以內分泌/旁分泌和自分泌的方式發揮作用。IGF-1被認為主要由肝臟分泌，并以多種方式作為增殖因子和分化因子發揮作用[114]。IGF-1 是調節骨骼肌合成、分解代謝的關鍵生長因子。在運動訓練中，IGF-1水平增加介導骨骼肌生長和修復過程中生長激素濃度的降低[114]，它通過PI3K/Akt/mTOR 和PI3K/Akt/GSK3β通路增加骨骼肌蛋白質合成[116]。同時，IGF-1/Akt 可下調核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κΒ）和Smad通路抑制肌肉萎縮誘導的細胞因子和肌肉生長抑素信號轉導[117]。另外，IGF-1還可刺激成肌細胞復制、肌原性分化和肌管肥大[112]。在對大鼠和人類的研究中發現[118-120]，運動訓練可增強IGF-1 mRNA 表達，調節骨骼肌生長和修復中生長激素的濃度[114]，從而改善肝臟胰島素抵抗[121]。由此可以看出，肝臟因子IGF-1 對維持骨骼肌質量具有重要性。

此外，肝臟因子胎球蛋白A（FetuinA）和白細胞源性趨化蛋白2（leukocyte cell-derived chemotaxin 2，LECT2）與肌肉糖代謝功能有關，研究證明FetuinA 和LECT2的濃度與胰島素抵抗呈正相關[112]。體內高濃度FetuinA會抑制胰島素受體和酪氨酸激酶的激活，并在骨骼肌和肝細胞中引起胰島素抵抗[122]。動物實驗表明，小鼠在進行運動訓練后，血清FetuinA 增加的量減少[128]。在2 型糖尿病和NAFLD 患者中，以有氧運動為主的運動訓練通?？蓽p少循環FetuinA含量[129]。因此，運動訓練可降低FetuinA分泌，緩解骨骼肌和肝細胞胰島素抵抗[122]。與FetuinA 不同，運動訓練對肝臟分泌LECT2 的作用尚不清楚，但實驗發現LECT2 基因敲除鼠骨骼肌中胰島素信號通路被顯著上調，提示小鼠LECT2基因缺失可增加骨骼肌胰島素敏感性[114]。

研究表明，肝源性分泌蛋白硒蛋白P（selenoprotein-P，SeP）過量產生，會誘導肝臟和骨骼肌胰島素抵抗[132]。實驗顯示[132]，運動通過調節SeP分泌，進一步調控小鼠肝臟和骨骼肌胰島素樣生長因子-1（IGF-1）通路，改善小鼠骨骼肌質量和胰島素分泌水平。綜上所述，運動分泌的肝臟因子與骨骼肌代謝及胰島素調控密切相關，但不同運動狀態對骨骼肌代謝的影響還有待進一步探究。

3.3 運動激活肝臟-肌肉組織交互作用

運動誘導肌肉和肝臟之間發生復雜的交互作用。運動不僅可誘導肌肉分泌肌肉因子[133]，還可誘導肝臟因子的釋放，這些物質在控制肝臟與其他組織代謝中發揮重要作用[133-135]。

如圖3所示，運動誘導肝臟釋放多種肝臟因子，通過調控循環中肝臟因子濃度，促進肌細胞的功能，改善肌肉對胰島素的反應以及其他生理機能，并且在一定程度上逆轉NAFLD，抑制其他組織代謝功能障礙的發生。另一方面，運動后肌肉向血液循環中釋放影響肝臟糖、脂代謝的肌肉因子，增加相關肌肉因子的基因表達，促進肝臟游離脂肪酸的β-氧化，減少脂肪生成和脂肪在肝臟的異位沉積，從而改善NAFLD。此外，肌肉因子與肝臟因子共同降低促炎因子水平，形成骨骼肌-肝臟軸的良性代謝循環。

圖3 運動激活骨骼肌-肝臟軸[136]

4 結論與展望

運動在NAFLD 發生發展中的作用備受關注，運動誘導細胞因子作為調控身體代謝穩態的新機制已成為當今研究熱點。近些年來越來越多的研究表明，運動促進肌肉因子和肝臟因子分泌使骨骼肌和肝臟之間產生交互作用，形成“骨骼肌-肝臟軸”，為NAFLD的機制研究開辟了新的道路。也有學者發現，可能不僅存在骨骼肌與肝臟之間的交互作用，骨骼肌和肝臟還與脂肪組織存在一定聯系。然而，迄今為止，人們對骨骼肌-肝臟之間交互作用機制的研究還存在局限，細胞因子如何在運動刺激下被分泌、釋放，以及作用于靶器官的生物學機制還有待進一步研究。