放療聯合卡瑞利珠單抗或替吉奧治療局部晚期食管癌的療效

朱梅, 程旭, 錢曉濤

食管癌是消化系統惡性腫瘤之一,早期患者治療首選手術[1-2]。中晚期患者多數已經錯過手術治療最佳時期,臨床治療以放化療為主[3]。局部晚期食管癌是指食管癌變浸潤食管及其周圍組織,但未浸潤重要臟器,無遠處轉移[4]。在局部晚期食管癌的治療中,放療可以控制腫瘤擴散、減小腫瘤體積,但單獨放療療效不佳[5]。替吉奧是臨床較為常用的一種抗腫瘤化療藥物[6],但由于不良反應多,用藥時間長,且治療期間容易出現耐藥性,臨床療效有限[7]。近年來,免疫治療治療逐漸應用于臨床多種腫瘤的治療中,療效顯著[8]?？ㄈ鹄閱慰故且环NPD-1單抗藥物,通過抑制程序性死亡受體-1(PD-1)通路,提升機體免疫功能,促進腫瘤細胞死亡,臨床在治療多種惡性腫瘤中均取得較好療效[9-10]。本研究對比局部晚期食管癌行放療聯合替吉奧化療和放療聯合卡瑞利珠單抗治療兩種方案的療效,以期為局部晚期食管癌治療方案的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取可國科學院合肥腫瘤醫院在2020年1月至2022年12月間收治的80例局部晚期食管癌患者,依據患者臨床治療方法將其分為對照組(40例)和觀察組(40例)。兩組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05),表1。本院醫學倫理委員會同意開展本項研究。

表1 對照組和觀察組基本資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準:①經影像學檢查符合局部晚期食管癌相關診斷標準[11-12];②臨床相關資料準確完整;③生命體征平穩,生存期預計在3個月以上;④患者知情同意并自愿參與研究;⑤符合放療指征。排除標準:①合并其他惡性腫瘤疾病;②合并嚴重肝腎臟器損傷;③入組前進行過相關治療;④對研究所用藥物過敏或不耐受;⑤出現遠處器官轉移。

1.3 方法

對照組行放療聯合口服替吉奧化療方案治療?；颊哌M行CT掃描、食管鏡檢查、食管造影檢查,綜合檢查結果勾畫出腫瘤靶區(GTV),病灶總體積包括原發病灶組織、淋巴結轉移病灶組織,然后在GTV區域上勾畫出臨床靶區(CTV),上下外擴3～5 cm,四周外擴 0.5～0.8 cm,包括轉移淋巴結區域,按解剖結構修改。然后在CTV區域上勾畫出計劃靶區(PTV),四周外擴0.5～1.0 cm。使用美國ELEKTA-AXESSE機器,在Monaco治療計劃系統內進行放療計劃設計,使用VMAT容積調強計劃,射野中心為PTV的空間幾何中心,將該點規定為劑量歸一標準點,要求95%的GTV處方為60 Gy;95%的PTV劑量為54～60 Gy,每周放療5次,共6周。同時聯用替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H20100135,20 mg/粒,)每天2次,每次40 mg,21 d為1個治療周期,每個周期內連續用藥14 d,停藥7 d。持續用藥3個治療周期。

觀察組行放療聯合卡瑞利珠單抗治療,放療操作同對照組一致,同時聯用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司,國藥準字S20190027,200 mg/支)治療,以21 d為1個治療周期,患者在每個治療周期的第1天予以200 mg靜脈注射,持續用藥3個治療周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 ①完全緩解(CR):病灶組織完全消失,維持至少1個月未復發;②部分緩解(PR):基線病灶組織最大徑之和下降在30%以上,維持至少1個月為復發;③疾病穩定(SD):最大徑之和降低在30%以下,或增加在20%以下;④疾病進展(PD):最大徑之和增加在20%以上或出現新的病灶組織[13]?？陀^緩解率(ORR)=CR+PR;疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。在患者用藥3個治療周期后進行評估。

1.4.2 免疫功能 治療前后24 h抽取患者空腹靜脈血3 mL,用EXFLOW-206型流式細胞儀(深圳市達科為生物技術股份有限公司)測定患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4.3 腫瘤標志物 治療前后24 h內采用酶聯免疫吸附法(試劑盒購自上海瓦蘭生物科技有限公司)測定血清中癌胚抗原(CEA)、糖類抗原724(CA724)水平。

1.4.4 用藥安全性 記錄兩組血小板減少、胃腸道反應、白細胞降低、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退、發熱、乏力等不良反應發生情況。

1.4.5生存質量 用KPS評分[14]評估生存質量,KPS總評分為0～100分,分值越高,生存質量越好;用食管癌患者補充量表(QLQ-OES18)[15]評分評估生活質量,量表共18個條目,每個條目評分為1～4分,其中有1個條目為反向計分,量表總評分為21～69分,分值越高,生活質量越差。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 對照組和觀察組臨床療效比較

觀察組ORR和DCR均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),表2。

表2 對照組和觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 對照組和觀察組免疫功能比較

兩組CD3+、CD4+/CD8+水平均高于治療前,觀察組CD3+、CD4+/CD8+水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),表3。

表3 對照組和觀察組免疫功能比較

2.3 對照組和觀察組腫瘤標志物水平比較

兩組CEA、CA724水平均低于治療前,觀察CEA、CA724水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),表4。

表4 對照組和觀察組標志物水平比較

2.4 對照組和觀察組用藥安全性比較

對照組行放療聯合替吉奧化療方案,觀察組行放療聯合卡瑞利珠單抗方案治療,兩組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05),表5。

表5 對照組和觀察組不良反應比較 [例(%)]

2.5 對照組和觀察組生存質量比較

治療后,兩組KPS評分均高于治療前,觀察組高于對照組(P<0.05),兩組QLQ-OES18評分均低于治療前,觀察組低于對照組(P<0.05),表6。

表6 比較兩組生存質量(分,

3 討論

食管癌病因尚不明確,遺傳、長期飲酒吸煙、飲食習慣不良等都可能誘發該病[16-17]。PD-1是一種可抑制免疫應答激活的蛋白,可表達于活化T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞等細胞表面;PD-L1是PD-1配體,與PD-1結合可有效抑制T細胞活化、增殖,發揮免疫應答抑制作用,促進腫瘤細胞免疫逃逸[18]?？ㄈ鹄閱慰故荘D-1抑制劑,通過抑制PD-1與其配體結合,促進免疫應答作用,增強免疫功能,從而促進T細胞對腫瘤細胞殺傷作用[19]。

本研究結果顯示,局部晚期食管癌患者放療聯合卡瑞利珠單抗方案(觀察組)ORR和DCR均高于放療聯合替吉奧化療方案(對照組),兩組不良反應差異無統計學意義;治療后,兩組KPS評分均高于治療前,觀察組高于對照組,兩組QLQ-OES18評分均低于治療前,觀察組低于對照組;提示放療聯合卡瑞利珠單抗可提升患者療效及生存質量,且用藥安全。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀制成的復方制劑,藥物進入體內后,替加氟會轉變為5氟尿嘧啶(5-FU)發揮抗腫瘤作用,吉美嘧啶可抑制5-FU分解代謝酶活性,增加5-FU濃度,增強抗腫瘤作用,奧替拉西鉀可減少藥物對消化道的不良反應,減輕藥物不良反應[20]?？ㄈ鹄閱慰箍赏ㄟ^抑制PD-1,增強免疫功能,發揮抗腫瘤作用。本研究中二者臨床藥物不良反應差異無統計學意義,但卡瑞利珠單抗療效高于替吉奧,從而能提升患者生存質量。CD3+是T淋巴細胞總值,CD4+、CD8+是T淋巴細胞亞群,CD4+可誘導B細胞分化,CD8+可抑制B細胞合成 和T淋巴細胞增殖,CD4+/CD8+平衡在維持機體正常免疫應答中有重要作用[21]。CEA是一種糖蛋白復合物,屬于廣譜腫瘤標志物,在多種腫瘤中均異常高表達,臨床可用于輔助腫瘤診斷、預后評估、療效監測等[22]。CA724也是臨床一種腫瘤標志物,對消化道腫瘤敏感度較高[23]。本研究顯示,治療后,兩組CD3+、CD4+/CD8+水平均高于治療前,研究組高于對照組;兩組CEA、CA724水平均低于治療前,觀察組低于對照組;提示放療聯合卡瑞利珠單抗可明顯改善患者免疫功能,下調腫瘤標志物?？ㄈ鹄閱慰箍赏ㄟ^抑制PD-1通路,增強免疫應答反應,提升免疫功能,促進T淋巴細胞活化、增殖,有效殺滅腫瘤細胞,降低腫瘤標志物水平。

綜上所述,與放療聯合替吉奧化療相比,放療聯合卡瑞利珠單抗在局部晚期食管癌的臨床治療中應用效果較好,患者臨床療效有明顯提升,免疫功能及腫瘤標志物水平有明顯改善,患者生存質量有明顯提升,值得臨床推廣。