可切除非小細胞肺癌圍術期全程免疫治療模式的興起

陳越, 劉穎, 蔡若雪, 郭夢雅, 彭煒惟, 沙歡歡, 方瑛, 周國仁

肺惡性腫瘤是癌癥最常見的死亡原因之一,其中非小細胞肺癌(none small cell lung cancer,NSCLC)約占85%,30%以上的初治患者被確診為局部晚期(Ⅲ期)肺癌[1]。根據2023年國家癌癥中心數據,肺癌是我國新發及死亡人數最高的癌種[2]。手術和化療的聯合極大改善了NSCLC的預后[3]。以PD-L1/PD-1抑制劑為代表的免疫抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在實體瘤治療中療效顯著,其在肺癌中的應用也備受關注[4]。NSCLC的免疫治療幾乎遵循“從晚期到早期”、“從后線到一線”的軌跡發展。早中期NSCLC的治療以手術切除為主[3,5]。近年來可手術NSCLC相關的Ⅲ期臨床研究結果陸續發表,奠定了ICIs在NSCLC圍術期治療中的重要地位。但免疫治療周期數、術后免疫治療策略及臨床療效評價方法等問題尚未完全解決,NSCLC的圍術期治療方案仍值得進一步研究和探討。

1 圍術期NSCLC免疫治療現狀

圍術期綜合治療在降低腫瘤分期、改善生存及預后方面有不可或缺的作用[6]。據2023年中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南,ⅠA期到部分ⅢA期(T3～4N1、T4N0、部分T1～2N2)及少部分ⅢB期(僅T3N2,N2指單個淋巴結轉移,淋巴結直徑<3 cm)的NSCLC可行手術治療;大部分可ⅠB～ⅢB期可手術切除的NSCLC推薦行輔助化療。復發是影響NSCLC術后生存最主要的因素,傳統的術前和術后化療僅使5年生存率提高近5%,療效有限[7-8]?？汕谐齆SCLC亟待更有效的圍手術期治療。

1.1 免疫新輔助治療 CA209-159研究(即CheckMate-159研究)(見表1)首次探索了NSCLC免疫新輔助療效及安全性,提出研究顯著病理學緩解率(major pathologic response,MPR)在新輔助療效評估中的作用,也是目前首個證實NSCLC免疫新輔助治療可行性并公布了5年生存(overall survival,OS)率(80%)的Ⅱ期研究[9]。MPR達到45%,提示新輔助治療能帶來更明顯的病理緩解。單臂Ⅱ期研究NADIM試驗[10](見表1)初次嘗試Nivolumab聯合化療的新輔助治療方案,無進展生存(progression-free survival,PFS)率高達69.6%,結果支持ⅢA期可切除NSCLC患者行術前鉑類聯合Nivolumab治療。NADIM Ⅱ試驗[10](見表1)延續NADIM試驗,以新輔助化療組為對照組,將完全病理學緩解(pathological complete response,pCR)率作為主要研究終點,結果發現免疫化療組pCR率比單純化療組高(37%vs.7%)。checkmate816研究[11](見表1)是迄今首個證實新輔助免疫聯合化療方案臨床獲益的Ⅲ期研究。該研究指出pCR與無事件生存期(event-free survival,EFS)相關,提示病理學指標可考慮作為替代指標評估肺癌新輔助治療的療效?；谝陨涎芯砍晒?2022年3月,美國食品藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)正式批準新輔助Nivolumab聯合鉑基雙藥用于可切除的NSCLC成年患者。2023年1月,國家藥品監督管理局(national medical products administration,NMPA)新增適應證:可切除(腫瘤≥4 cm或淋巴結轉移,無論PD-L1表達高低)的NSCLC成年患者術前行新輔助Nivolumab聯合鉑基雙藥治療。2023-V3版美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)指南指出,應對所有接受新輔助治療的NSCLC患者進行術前治療評估,強烈推薦腫瘤最大徑≥4 cm 或淋巴結陽性且無ICIs禁忌癥的患者考慮化療+Nivolumab方案。

表1 免疫新輔助治療相關研究

1.2 免疫輔助治療 NSCLC輔助免疫治療相關研究以IMpower 010[12](見表2)和Keynote 091[13](見表2)為代表。既往研究在Atezolizumab治療轉移性NSCLC中觀察到臨床獲益和可接受的安全性[14],IMpower010研究探索了其在輔助治療中的療效,在Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者(PD-L1 TC≥1%)中,Atezolizumab輔助治療組呈現OS獲益趨勢,支持此方案可帶來長期獲益;IMpower 010結果顯示輔助化療后免疫維持治療改善了早期切除的NSCLC患者的無病生存期(disease-free survival,DFS)[12]。2022年3月NMPA指南指出,PD-L1陽性(TC≥1%)的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者在術后鉑基化療后,可用Atezolizumab輔助治療。Atezolizumab是目前全球首個且唯一有NSCLC輔助治療適應證的免疫藥物。Keynote 091研究發現[13],在術后pembrolizumab輔助治療ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中,PD-L1表達高或低均能觀察到DFS的改善(53.6個月vs.42.0個月)。2023年1月,FDA正式批準PD-1抑制劑pembrolizumab用于手術切除后鉑類化療后的ⅠB～ⅢA期成年NSCLC患者單藥輔助治療。

表2 免疫輔助治療相關研究

新輔助及輔助免疫治療的廣泛應用為圍術期全程免疫治療模式的研究提供了實踐基礎,但遺留了如觀察終點的選擇、未達到MPR的人群術后治療的選擇及術后免疫維持治療對于新輔助免疫治療的意義和影響等關鍵性問題。

2 圍手術期全程免疫治療模式的前瞻性研究

2.1 圍術期單藥免疫治療 TOP1501研究(見表3)開始了NSCLC圍術期全程免疫治療,這項單臂Ⅱ期試驗招募了35例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者,予pembrolizumab新輔助治療及單藥輔助免疫治療,28%的患者出現MPR,12%的患者出現pCR[15]。LCMC3研究(見表3)作為此類治療模式中規模最大的Ⅱ期臨床研究引起廣泛關注,共有181例患者入組,接受Atezolizumab新輔助治療2周期,術后有36例選擇接受Atezolizumab輔助治療1年,143例可評估患者經新輔助治療后MPR率達20%,3年DFS率、OS率分別達72%和82%;其中接受Atezolizumab輔助治療的患者3年DFS率遠高于未接受的患者(83%vs.64%);值得關注的是,這項研究還分析了Atezolizumab輔助治療對術后病理示未達MPR群體的治療價值,發現該部分患者的3年DFS率、OS率也呈獲益趨勢[16-18]。

表3 全程免疫治療相關研究

2.2 新輔助免疫聯合化療+免疫輔助治療 全程免疫治療模式為免疫聯合化療新輔助治療后行手術,再用免疫單藥輔助治療的模式。研究表明,在疾病控制方面,全程免疫治療模式比圍手術期免疫單藥治療更有效。

NeoTAP01研究(見表3)評估了Toripalimab聯合化療對Ⅲ期NSCLC患者進行新輔助治療的可行性,意向治療(intention-to-treat,ITT)人群MPR為60.6%,pCR率達45.5%;據2022年ESMO上公布的數據,12個月和24個月 EFS率分別為87.8%和67.9%,術前Toripalimab聯合化療治療Ⅲ期NSCLC得到良好的病理反應,且大多數患者能耐受Toripalimab單藥維持;同時,達到MPR的患者有更好的EFS(95.0%vs.76.9%),支持MPR作為長期生存的替代終點[17]。

AEGEAN研究(見表3)是全程免疫治療模式首個公布結果的Ⅲ期隨機對照研究,為Ⅱ～ⅢB(N2)期手術可切除的NSCLC患者圍術期免疫治療提供了思路,試驗組加用Durvalumab,對照組僅單純化療,兩組pCR率為17.2%和4.3%(P=0.000 036);各亞組pCR均可見獲益;PD-L1表達的各亞組均可見EFS獲益;兩組間常見不良事件(adverse event,AE)發生率相似;AEGEAN研究是“夾心式”模式首個取得陽性結果的Ⅲ期試驗,為全程免疫治療提供了強有力的證據[18-19]。

KEYNOTE-671研究(見表3)由斯坦福大學醫學院Wakelee教授牽頭展開,是一項隨機、雙盲的Ⅲ期對照試驗,主要研究終點是24mEFS率[20]。根據2023年ASCO中期數據反饋,試驗組疾病進展、復發或死亡風險較安慰劑組低42%(HR=0.58;P<0.001);試驗組24mEFS率達62.4%,總生存率未見顯著差異;試驗組和對照組MPR率分別是30.2%和11.0%(P=0.000 1),pCR率分別是18.1%和4.0%(P=0.000 1)[21]。這項研究表明可切除的早期NSCLC全程pembrolizumab免疫治療模式可靠有效。

CheckMate 77T試驗(見表3)是一項多中心的隨機對照的Ⅲ期臨床試驗,該研究納入ⅡA～ⅢB期可切除NSCLC患者,預計至2024年9月完成志愿者招募。主要研究終點是EFS,次要終點有OS、盲態獨立病理評估(blinded independent pathological review,by BIPR)pCR、MPR、AEs及嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)等[22]。在Checkmate816試驗成功的基礎上,Checkmate77T將免疫藥物干預延伸到術后輔助治療階段,觀察新輔助免疫治療后單藥免疫輔助治療對EFS的進一步改善情況。

全程免疫治療模式的研究在我國多個中心開展。Yan等[23](見表3)開展了一項多中心的開放標簽Ⅰb期試驗,納入Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者進行圍術期Adebrelimab(SHR-1316)治療,主要研究終點MPR率達51.4%,pCR達29.7%,12個月EFS率為77.8%,14.7%的患者術后1～3月出現了3級及以上手術相關AEs。今年Adebrelimab聯合化療獲批NMPA廣泛期肺小細胞癌一線治療的適應證。但其在NSCLC圍術期治療中的應用有待進一步研究。

由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授團隊的Ⅲ期Neotorch研究圍繞NSCLC圍術期Toripalimab治療展開,這是首個以國人為研究對象、迄今為止最大樣本(404例Ⅲ期NSCLC患者)的前瞻性NSCLC圍術期Ⅲ期試驗;此外,我國自主研發的Tislelizumab是目前全球唯一一個由Ⅲ期臨床研究數據證實在晚期NSCLC及廣泛期SCLC中全面獲益的PD-1單抗[24-28]。RATIONALE 315是一項多中心的雙盲隨機Ⅲ期臨床研究,納入了453例可切除Ⅱ～ⅢA期中國NSCLC患者;主要研究終點包括MPR率、EFS,是目前中國人群NSCLC圍術期免疫治療最大樣本的研究,將為更符合中國臨床實踐需求的方案提供證據支持。

3 療效監測與優勢人群的篩選

臨床常用影像學及血液學指標觀察圍術期NSCLC免疫治療的效果。影像學如CT能直觀測量占位性病變大小變化,用于測算疾病緩解/進展情況。新輔助免疫治療中,疾病進展(progressive disease,PD)、疾病穩定(stable disease,SD)較為常見,部分緩解(partial response,PR)相對少見。

目前TNM分期和病理亞型等臨床病理參數陽性預測值偏低,陰性預測值較高,在實際應用中局限較大。Junker等[29]回顧40例接受了新輔助化療的局部晚期NSCLC患者,分析發現達到MPR的患者生存期明顯長于未達到MPR的患者。從最初的checkmate159[29]到后來的Checkmate816試驗[11],療效評估指標方面逐漸形成共識,即除常用的長期指標如OS、EFS等,短期研究終點MPR、PCR等也是評價免疫治療療效的可靠依據。目前大多數相關的前瞻性研究采用長期和短期研究終點相結合的方法。

有研究表明,PET/CT檢查的病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)和代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume,MTV)是ICIs治療后緩解的獨立因素。MTV或TLG代謝評估在評估免疫治療4周后的療效方面的作用甚至大于CT[30]。此外,Wang等發現[31],新輔助治療后PET/CT標準最大攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)的降低與MPR相關,即SUVmax從基線下降60%以上更可能達到MPR。PET-CT也可作為一種評估病理緩解情況的手段幫助判斷免疫抑制劑的治療反應。

在篩選免疫治療優勢人群時,既往研究[4]認為不論PD-L1高低,ICIs阻斷治療均優于常規治療,僅靠PD-L1表達狀態不足以確定哪些患者更適合免疫治療。Deng等[32]發現與TPS<1%相比,TPS≥1%的患者MPR發生率更高:TPS>50%時PD-L1表達對MPR的預測更佳,且所有亞組均顯示有利于MPR和pCR的趨勢。兩項大型臨床試驗[33-34]報道,不論患者PD-L1表達如何,Nivolumab新輔助治療都觀察到不同程度的獲益。NEOSTAR試驗顯示[35],MPR患者中位PD-L1表達高于非MPR患者。相較于預后評估,PD-L1在圍術期療效預測和優勢人群篩選方面可能發揮更重要的作用。

腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,TMB)指腫瘤基因組中產生腫瘤特異性新抗原的錯義體細胞突變的數量,這些新抗原會激活宿主T細胞對腫瘤的反應[36]。TMB是晚期NSCLC重要的預后標志物[37-39]。但Mate分析顯示[32]目前尚無研究證實NSCLC亞群的TMB和MPR或pCR直接相關。LCMC3試驗[19]發現TMB與病理緩解之間無相關性(P=0.27);而CheckMate159試驗[8]則表明新輔助免疫治療后核酸序列突變次數與殘余腫瘤活細胞百分比間顯著相關(P=0.008)。監測TMB在預測NSCLC患者圍術期免疫治療療效中有一定參考價值。

CheckMate 816研究[11]評估了89例患者循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)水平,發現Nivolumab聯合化療患者的ctDNA清除率高于單獨化療患者(56%vs.35%);且測出ctDNA清除的患者EFS值和pCR比例均高于未測出者。一項研究發現新輔助治療期間患者的ctDNA動力學與病理反應高度一致,其敏感性為100.00%,特異性為83.33%,而術后3個月ctDNA對預測復發顯示出83%的敏感性與90%的特異性,提示ctDNA檢測可用于NSCLC圍術期療效監測[40]?；赾tDNA的微小殘留病灶(minimal residual disease,MRD)檢查亦受到廣泛關注,但尚無研究有效證明其在NSCLC圍術期免疫療效預測及篩選方面的價值,檢測方法上也缺乏統一規范。ctDNA與MRD檢測在實際臨床中的應用仍需進一步探索。

研究表明,炎性指標中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板/淋巴細胞比率(platelet-lymphocyte ratio,PLR)與一些癌癥預后較差有關[41-43]。一項國外研究分析了NLR和PLR對納武單抗治療NSCLC的預后評估作用,得出NLR和PLR與OS和PFS整體呈負相關的結論[44]。Cortellini等[45]分析Ⅲ期OAK試驗結果發現Atezolizumab給基線NLR水平較低的NSCLC患者帶來更大的生存獲益。NLR等血液學指標檢測方便迅速,可結合PD-L1檢測指導診療。

在結直腸癌輔助治療效果評價及預后評估中,微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)的作用備受關注[46-47]。根據KEYNOTE-177研究[48]最新公布的結果顯示,Pembrolizumab一線治療轉移性MSI-H結直腸癌為患者帶來生存和預后方面的獲益。2017年FDA批準Pembrolizumab單藥用于MSI-H或有堿基錯配修復缺陷或腫瘤進展的轉移性實體瘤治療。但這些特征在NSCLC中很少見,MSI檢測可作為監測NSCLC圍術期療效的一種替代手段。

圍術期免疫治療效果在不同人群中存在差異,仍需大樣本量的臨床研究進一步篩選有益人群。

4 新輔助免疫-手術-輔助免疫治療周期數與時間窗

2020年底,廣醫一附院的何建行教授就癌新輔助免疫治療,牽頭建立了首個國際專家共識,指出推薦行新輔助免疫治療2～4個周期,每2周期復查評估后決定進一步診治。何教授團隊的一項回顧性研究[49]探討了新輔助化療+免疫治療的最優周期數,并證實3～4周期聯合治療得到的MPR率高于2周期;即便影像學達到完全緩解/部分緩解,新輔助免疫化療延長至3～4周期仍有益。2022年底,早期NSCLC免疫治療國際專家共識推薦使用新輔助免疫治療聯合化療3個周期,并指出在平衡手術難度的前提下可適當增加周期數。

LCMC3研究顯示[16],術后行Atezolizumab輔助治療的ⅠB-ⅢA及部分ⅢB期NSCLC患者DFS、OS較未接受者有所改善,且未見新的安全性問題發生。在未達到MPR亞組患者中,接受Atezolizumab輔助治療的患者在DFS和OS方面也比未接受者有更明顯的改善趨勢。但新輔助治療術后輔助免疫治療的時長、有效性和安全性問題仍需頭對頭的研究進一步探索。

至于新輔助化療+免疫-手術-輔助免疫治療的時間窗問題,既往要求術后4～6周內(最遲60 d以內)開始輔助化療;術后輔助免疫一般要求術后3～12周內開始。新輔助免疫治療后未進展患者術后可行免疫維持治療1年;NADIM Ⅱ研究則顯示維持免疫治療6月患者獲益和耐受性最好[53]。

5 治療相關不良反應

“夾心餅”模式中免疫治療的不良反應主要體現在新輔助治療對手術的影響上。術前治療的目標主要包括腫瘤降期、增加可切除性并清除微轉移等,但疾病進展(包括假性進展和超進展)或不良反應也可能使患者失去根治性手術的唯一機會[51]。與常規化療相比,患者通常對免疫新輔助治療耐受性更好,治療相關不良反應(treatment-related adverse events,TRAEs)更少[52]。術前免疫治療能有效促成手術完全切除病灶,且不會影響化療進行[52-53]。

一項Meta分析顯示[54],由于疾病進展、肺功能不全、持續性N2階段、不可切除疾病、TRAE、腫瘤位置或患者拒絕,新輔助免疫治療手術切除失敗率為0～46%。若將手術延遲定義為窗口期從10 d延遲到7周,統計手術延遲率為0～22%,最常見的原因是TRAEs。ICI單藥治療組的TRAE等級≥3的發生率高達20%,多與肺部相關(支氣管炎、肺炎等)?；熉摵厦庖呓M的發生率為0～67%,常見血液系統并發癥(骨髓抑制等)、腹瀉及其他化療相關毒性反應。雙免組TRAE≥3的發生率為33%。與單用免疫療法相比,新輔助化學聯合免疫治療在不增加SAE發生率、手術延遲率的情況下顯著提高了病理緩解率。

Zhu等[55]發現與單劑免疫療法相比,新輔助化學免疫療法能顯著改善病理反應,且不增加SAE發生率或手術延遲。相比新輔助免疫單藥,免疫治療聯合化療的方案更有效,但TRAEs發生率也更高,治療周期更長[57-58]。需結合患者具體情況綜合考慮治療方案。

肺癌術后的并發癥發生率約8%～35%,包括肺部感染、肺不張、阻塞性肺氣腫、支氣管胸膜瘺、心律失常、呼吸衰竭及胸腔積血積液等[56]。Zhao等[57]根據PRISMA指南對術前行新輔助免疫治療的患者進行系統分析,發現術前接受ICI聯合化療的144例患者中有13例(9.0%)發生了3級及以上免疫相關不良事件,整體平均手術切除率為87.5%,手術延遲率為1.4%,并發癥發生率約21%,僅2項研究報道了致死的手術并發癥。而傳統的術前化療致死性手術并發癥發生率達1%～7%。新輔助免疫+化療較單純化療安全性更高。

免疫治療帶來了長期獲益的同時也有不良反應發生。在Impower 010研究研究中[12],16%的患者在Atezolizumab輔助治療16周期后出現了3/4級免疫相關的不良事件,無治療相關的5級不良事件發生。Keynote 091試驗中[13],患者術后接受了18周期輔助治療,580名受試者中有198人(34%)發生3級及以上的不良事件;而581名接受安慰劑治療的參與者中,有150人(26%)發生了3級或以下的不良事件。免疫輔助治療總體安全性可靠。全程免疫治療常需術后免疫單藥維持治療1年,其長期并發癥尚需進一步研究觀察。

6 結論

回顧NSCLC圍術期治療的研究和臨床實踐進展,圍術期全程免疫治療是免疫輔助治療和新輔助化療聯合免疫治療結合的產物。研究重點方面,首先,研究者越發關注從病理緩解率觀察療效,尤其是緩解情況是否能替代長期數據以及在臨床的實際意義。其次,研究者思考圍術期治療模式的術前術后免疫治療能否相輔相成,如針對新輔助治療緩解程度欠佳的未達pCR或未達MPR的患者,行輔助免疫治療的最佳周期數、獲益及安全性等。臨床實踐上,相較于傳統的單行術前/后免疫治療模式,全程免疫治療模式使患者生活質量及預后得到顯著改善,且安全性可控。雖仍需作進一步探索,但這種夾心模式極有可能成為未來NSCLC圍術期治療的有效模式。