顱底骨壞死對鼻咽癌患者生存率的影響及干預策略研究

盧靜成

(梅州市人民醫院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 梅州 514031)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一種常見的頭頸部腫瘤,放療是作為該病的首選治療方式。然而放射性顱底骨壞死(skull base osteoradionecrosis,sbORN)是一種NPC嚴重的并發癥,對患者生活質量和生存率均有不良影響。NPC患者接受放療后出現sbORN的概率較高,尤其是在放療劑量和范圍較大的情況下。根據文獻報道,NPC患者接受放療后發生sbORN的概率在5%～50%,具體的發生率因各種因素而異,包括放療劑量和范圍、病灶位置和大小、患者的年齡、性別、病理類型等。對于NPC復發患者進行二次放療,由于之前放療已經造成了顱底組織的較大放射劑量積累,因此其發生sbORN的風險相對較高。據文獻報道,NPC復發患者進行二次放療后發生sbORN的概率較大,發生率可高達50%。發生sbORN后患者2年總體生存率在60%以下,其中因動脈破裂大出血致死的占90%以上[1-2]。既往研究發現,sbORN的范圍以及嚴重程度、較高的放射劑量、局部感染和血管病變等,都是NPC預后不良的獨立危險因素。目前對于sbORN的治療,包含藥物治療、高壓氧治療、手術治療等。但目前對于該病的發病機制、治療方案、預防手段均尚無統一標準。因此本文希望通過回顧性分析sbORN患者的年齡、性別、營養狀況、病變范圍、感染等指標,旨在為sbORN的臨床干預研究提供科學理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性隊列研究 2001 年 1 月 1 日— 2023年7月31日梅州市人民醫院收治的發生sbORN的NPC患者臨床數據。納入標準:①病理確診NPC,并且影像學確診sbORN;②具有完整的臨床數據;③既往接受過放療。排除標準:①隨訪失敗;②合并除NPC其他惡性腫瘤。

本次收集數據包含患者性別、年齡、體質指數(body mass index,BMI)、預后情況、血紅蛋白水平、白蛋白水平、前白蛋白水平、白細胞計數、C-反應蛋白水平、降鈣素原水平、中性粒細胞比例、中性粒細胞數、壞死物細菌培養情況、3.0 T增強核磁共振結果(壞死范圍)?？偵嫫诙x為臨床確診至死亡或末次隨訪時間。臨床分期根據2017年發布的鼻咽癌第8版AJCC/UICC分期系統。

1.2 統計學分析

采用SPSS 27.0軟件進行統計學分析。呈正態分布的計量資料的比較采用t檢驗,計數資料的比較采用χ2或Fisher精確檢驗,生存分析采用Kaplan Meier 法(Log rank 檢驗),多因素分析采用Cox風險回歸模型。所有檢驗均為雙側檢驗,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

共納入31例患者,男23例,女8例;年齡29～72 歲,中位年齡60 歲。所有患者臨床分期:Ⅰ期0例,Ⅱ期1例(3.2%),Ⅲ期13例(41.9%),Ⅳa期16例(51.7%),Ⅳb期1例(3.2%)。一程放療16例(51.6%),二程放療15例(48.4%)。累計放療計量<80 Gy16例(51.6%),≥80 Gy15例(48.4%)。放療后出現sbORN時間:<4個月17例(54.8%),≥4個月14例(45.2%)。其中16例死亡,死亡原因有大出血 6例(37.5%)、膿毒血癥7例(43.75%)、多器官衰竭 2例(12.5%)、腦干腦梗1例(6.25%)。BMI低于20 kg/m2的18例(58.1%),血紅蛋白降低25例(80.6%),白蛋白<40 g/L的28例(90.3%),前白蛋白<200 mg/L的25例(80.6%),白細胞計數升高15例(48.4%),C-反應蛋白升高30例(96.8%),降鈣素原升高16例(51.6%),中性粒細胞比例升高27例(87.1%),中性粒細胞數升高14例(45.2%),壞死物細菌培養陽性8例(25.8%)。壞死侵犯巖尖部22例(71%)、蝶骨基底部23例(74.2%)、斜坡28例(90.3%)、翼突12例(63.2%)、破裂孔11例(35.5%)、頸內動脈15例(48.4%)、蝶竇底8例(25.8%)、頸椎15例(48.4%)、舌下神經管6例(19.4%)、腭帆張肌22例(71%)、腭帆提肌22例(71%)、頭長肌26例(83.9%)、翼內肌17例(54.8%)、翼外肌3例(9.7%)、咽鼓管圓枕25例(80.6%)、顱內5例(16.1%)、翼腭窩4例(12.9%)、海綿竇4例(12.9%)、枕骨基底部16例(51.6%),臨床資料見表1。

表1 31例sbORN患者的臨床數據及單因素分析

2.2 單因素分析及多因素Cox回歸分析

單因素分析發現性別對sbORN發生無顯著影響(χ2=0.004,P=0.950)。男性患者和女性患者的sbORN發生率相似。年齡對sbORN的發生也無顯著影響(χ2=0.479,P=0.489)。年齡<55歲和≥55歲的患者sbORN發生率相似。BMI在sbORN發生方面未達到顯著水平(χ2=2.068,P=0.151)。BMI<20和≥20的患者sbORN發生率相似。臨床分期(χ2=0.418,P=0.518)、累計放療計量(χ2=0.223,P=0.637)、放療后出現壞死時間(χ2=1.369,P=0.242)對于sbORN的發生無顯著影響。血紅蛋白水平在sbORN發生方面未達到顯著水平(χ2=0.017,P=0.898)。血紅蛋白降低與sbORN的發生無關聯。白蛋白水平對sbORN發生無顯著影響(χ2=0.139,P=0.709)。白蛋白水平降低與sbORN發生無關聯。降鈣素原水平在sbORN發生方面達到顯著水平(χ2=4.229,P=0.040)。降鈣素原異常似乎與sbORN的發生有關。其他指標如白細胞、C-反應蛋白、中性粒細胞比例和數目等,并沒有在sbORN的發生中有顯著性差異。在病變范圍方面,病變涉及顱內的患者發生死亡的比例顯著高于病變不涉及顱內的患者,單因素分析見表1。

31例患者中僅5例總生存期超過3年,均為男性,末次隨訪至 2023年 7月 31 日,全組中位生存時間為23個月,1年生存率為70.96%(22/31),2年生存率為54.83%(17/31),見圖1。

圖1 本研究31例sb0RN患者生存曲線 圖2 降鈣素原是否升高對總生存率的影響 圖3 壞死有無侵犯顱內對總生存率的影響

Cox回歸多因素分析顯示,壞死侵犯顱內(HR=0.206,95%CI:0.066～0.637,P=0.006)、 降鈣素原升高(HR=3.311,95%CI:1.120～9.791,P=0.030)是總生存期的獨立危險因素。見圖2、3。

2.3 sbORN患者死亡組和存活組各項指標比較

①年齡:死亡組的平均年齡為54.25歲,而存活組的平均年齡為61.47歲。盡管在統計學上無顯著差異(t=2.615,P=0.117),但年齡在影響患者預后方面可能具有一定的趨勢。②BMI:死亡組的平均BMI為19.26 kg/m2,而存活組的平均BMI為20.05 kg/m2,在統計學上具有顯著差異(t=4.457,P=0.044),BMI低可能與患者預后差相關。③血紅蛋白:死亡組的平均血紅蛋白水平為91.94 g/L,而存活組的平均血紅蛋白水平為108.07 g/L。在統計學上具有顯著差異(t=6.528,P=0.016),較低的血紅蛋白水平可能與患者預后差相關。④前白蛋白:死亡組的平均前白蛋白水平為148.19 mg/L,而存活組的平均前白蛋白水平為135.05 mg/L。在統計學上具有顯著差異(t=5.317,P=0.028),前白蛋白水平高可能與患者預后差相關。⑤壞死物細菌培養情況:在死亡組和存活組之間,在壞死物細菌培養情況方面無顯著差異。具體數據見表2。

表2 sbORN患者死亡組和存活組各項指標比較 [例

sbORN死亡組和存活組患者兩組的臨床分期、累計放療計量、放療后出現壞死時間、中性粒細胞比例、中性粒細胞數、白蛋白水平等指標比較無顯著差異。兩組患者的壞死侵犯范圍,如:在巖尖、蝶骨基底部、斜坡、翼突、破裂孔、頸內動脈、蝶竇底、頸椎、舌下神經管、腭帆張肌、腭帆提肌、頭長肌、翼內肌、翼外肌、咽鼓管圓枕、顱內、翼腭窩、海綿竇、枕骨基底部等多個病變范圍中無顯著差異,見表2。

3 討論

sbORN是一種嚴重的并發癥,臨床表現為頭痛、鼻臭、鼻出血、腦脊液鼻漏等。其病理生理機制涉及多種復雜的生理變化,包括骨質破壞和壞死組織形成、炎癥反應、微循環障礙和纖維化等。其中顱底骨質的破壞是sbORN的主要病理表現之一,而壞死組織則是由于顱底骨質破壞所導致的骨髓炎、骨質壞死等病理變化所致。具體的發生率因各種因素而異,包括患者的放療劑量和范圍、二程放療、病灶位置與大小、年齡、性別等。

Chen等[1]報道sbORN死亡率65.8%,18例患者大量鼻咽出血而死亡,10例患者因虛弱而死亡,另外,還有2例患者因腦脊液鼻漏和顱內感染而死亡。本次研究發現sbORN中位生存時間為23個月,1年生存率70.96%(22/31),2年生存率54.83%(17/31)。16例死亡患者其中大出血 6例(37.5%)、膿毒血癥7例(43.75%)、多器官衰竭2例(12.5%)、腦干腦梗1例(6.25%),數據與以往文獻報道基本吻合,其中可以發現最主要的死亡原因為鼻出血和感染。NPC放療后出血率達11.8%,3年生存率26.6%,其中頸內動脈出血患者3年生存率15.1%。研究通過多因素Logistic回歸分析表明,只有放射性sbORN與放療后鼻咽出血顯著相關。并且發現NPC患者T分期與放療后的鼻咽出血密切相關。提出這種觀察的一個原因是腫瘤在T3期后除了動脈外還侵犯了骨組織。在這種情況下,放療過程中的高輻射劑量會導致骨壞死、骨骼營養供應受損或對血管的直接輻射損傷[3]。NPC總體來講,5年生存率可達到84%以上[4],但合并sbORN的NPC患者2年生存卻低于60%,因此sbORN對于NPC生存率有著嚴重的負面影響。

Hua等[5]對于sbORN研究發現,病變變化分為3個階段。第1階段僅發生在黏膜水平,包括局部變性和壞死;第2階段包括黏膜和肌肉,可以延伸到鼻咽肌腱,在咽旁隙有更重要的缺陷。sbORN見于第3階段,通常引起頑固性頭痛等癥狀。對于患者處于第3階段時,往往伴隨著嚴重的感染。感染可能會增加局部組織的能量需求以及氧氣和其他代謝需求,從而導致膠原蛋白破壞和細胞死亡。本次研究發現降鈣素原升高與sbORN的發生有關,降鈣素原升高(HR=3.311,95%CI:1.120～9.791,P=0.030)是總生存期的獨立危險因素。感染可能是導致該病進展和嚴重并發癥的一個重要因素。其機制尚不明確,可能與以下原因相關:①顱底組織受損:放射治療會引起顱底區域的組織受損,包括骨組織和軟組織。受損的組織可能會破壞生物屏障,增加細菌侵入的可能性。②血液供應不足:放射治療可能導致顱底區域的血管損傷和缺血,從而降低該區域的血液供應。血液供應不足會導致組織的免疫功能下降,使其更容易受到細菌感染。③免疫抑制:放射治療可能會抑制宿主的免疫系統,使其對細菌的抵抗能力降低,這可能包括炎癥反應的減弱和免疫細胞活性的下降。④細菌侵入:受損的顱底組織為細菌提供了侵入的途徑。細菌可以通過破損的黏膜或損傷的皮膚進入體內,并在顱底區域繁殖。⑤組織壞死和難以治愈的傷口:細菌感染可能導致顱底組織壞死,傷口難以愈合。這種情況為細菌提供了更多生長和繁殖的機會?？偟膩碚f,放射性鼻咽顱底骨壞死的機制涉及放射治療引起的組織受損和血液供應不足,以及可能導致免疫抑制和細菌侵入的因素。這些因素共同作用,可能導致細菌感染在sbORN的發生和進展[6-11]。降鈣素原在臨床上被廣泛用作感染和炎癥的生物標志物。當身體遇到感染時,如細菌感染、嚴重的炎癥反應或膿毒癥等,免疫系統會產生大量的降鈣素原。因此,測量降鈣素原水平可以幫助醫生評估感染的嚴重程度、指導抗生素治療的決策以及監測治療的效果。

在病變范圍方面,病變涉及顱內的患者發生死亡的比例顯著高于病變不涉及顱內的患者,Cox回歸多因素分析顯示,壞死侵犯顱內(HR=0.206,95%CI:0.066～0.637,P=0.006)是總生存期的獨立危險因素。有關研究目前較少,根據筆者以往經驗,其壞死將顱底骨質破壞后,鼻咽與顱內相通,導致腦脊液鼻漏,并且造成顱內感染,患者有劇烈頭痛等癥狀。本次研究中1例接受了鼻內鏡下壞死清除術及腦脊液鼻漏修補術,術中可見患者后斜坡骨折被壞死破壞,造成穿孔并與顱內相同,可見穿孔周圍骨質疏松呈蜂窩狀,周圍組織血供極差,因此在清理完壞死物后,無法使用無血供的游離黏膜瓣或者闊筋膜等常規修補材料。我們選擇了帶有血供的帶蒂鼻中隔黏膜瓣修復顱底缺損,鼻中隔帶蒂黏膜瓣是基于鼻中隔動脈(后中隔動脈的一個分支)的黏膜軟骨帶蒂黏膜瓣。動脈供應來源于發自鼻腔內壁蝶腭孔的蝶腭動脈。然后動脈在蝶竇口下方穿過蝶竇前壁到達鼻中隔。水平切口在顱底下方1.0～1.5 cm處沿鼻腔底部制作,并與在中隔尾緣后1.5～2.0 cm處制作的垂直切口連接。其優勢在于:①解剖結構相似:鼻中隔帶蒂黏膜瓣的解剖結構與鼻腔內黏膜相似,因此它與受體區域的組織相容性較好。這有助于減少異物反應和移植后的不適感。②大面積覆蓋:鼻中隔帶蒂黏膜瓣可以提供較大的面積覆蓋,從而可以用于修復較大范圍的組織缺損。③黏膜功能維持:鼻中隔帶蒂黏膜瓣的移植可以有助于維持受體區域的黏膜功能,可以恢復呼吸道的黏膜屏障功能,避免粘連和黏膜損傷。④術后恢復較快:由于鼻中隔帶蒂黏膜瓣的血供可靠,組織相容性好,術后患者通常能夠較快地恢復,減少手術并發癥和感染的風險[12-16]。

營養狀態對于sbORN的意義非常重要,適當的營養狀態可以對sbORN的預防和康復產生積極的影響。本研究發現白蛋白水平正常的僅有3例(9.7%),死亡組白蛋白水平為(32.79±4.47)g/L,存活組(35.49±5.34)g/L。雖然兩者統計學無差異,可能是因為數據量較小的原因。死亡組的平均BMI為19.26 kg/m2,而存活組的平均BMI為20.05 kg/m2,在統計學上存在顯著差異(t=4.457,P=0.044),較低的BMI可能與患者預后差相關。白蛋白是一種常見的血漿蛋白,它在人體中具有多種重要的生理功能。除了作為一種運輸蛋白,將營養物質、激素和藥物輸送到組織和細胞,白蛋白還具有調節滲透壓、維持血液的膠體滲透壓和血容量等作用。除此之外,白蛋白還被廣泛用于傷口愈合的治療。研究表明,白蛋白可以促進傷口愈合的速度和質量。其主要機制包括以下幾個方面:①促進細胞增殖和遷移:白蛋白可以促進創面上的各種細胞(如成纖維細胞、內皮細胞等)的增殖和遷移,從而加速傷口的愈合。②提高局部氧分壓:白蛋白能夠通過提高創面局部氧分壓,促進氧氣的彌散和供應,從而提高細胞的代謝水平和能量供應,促進傷口愈合。③抗炎和抗氧化:白蛋白具有一定的抗炎和抗氧化作用,可以減輕傷口周圍的炎癥反應,緩解組織氧化損傷,有利于傷口愈合。④促進膠原纖維生成:白蛋白可以促進創面上的膠原纖維生成和排列,從而加強傷口的機械強度和穩定性,促進傷口愈合。以往研究已證明多種惡性腫瘤的不良預后因素[13-14],并且一項研究發現[14],NPC患者放療后發生放療后口腔黏膜炎與低白蛋白水平、低BMI相關。NPC患者在放療過程中可能面臨張口及吞咽困難,導致攝食障礙、體重下降等問題,從而導致蛋白質攝入不足和低蛋白血癥。因此,對患者的營養狀態進行綜合評估,包括蛋白質攝入和BMI指標,對于預測sbORN的發生具有重要意義。

總之,sbORN對于NPC生存率有著嚴重的負面影響。sbORN的預后受多種因素影響,而且由于該病較為罕見,研究相對較少,因此未來需要進一步開展樣本量更多的研究,以深入了解其預后情況及其影響因素。