病史指征宮頸環扎聯合陰道黃體酮預防單胎妊娠早產的療效分析

劉 云,溫慶麗,蘇秀娟,徐文怡,苑文軍,劉 銘

(1.同濟大學附屬東方醫院產科,上海 200120; 2.濰坊醫學院附屬醫院產科,山東 濰坊 261041; 3.同濟大學附屬第一婦嬰保健院臨床醫學研究中心,上海 201204; 4.上海交通大學醫學院附屬同仁醫院產科,上海 200050)

早產仍是全球圍產兒發病和死亡的首要原因[1]。宮頸機能不全(cervical insufficiency,CI)是導致妊娠中晚期流產和自發性早產(spontaneous preterm birth,sPTB)的重要疾病之一,其診斷缺乏公認標準,主要依靠病史、超聲檢查和體格檢查進行回顧性的臨床診斷[2]。目前CI的治療尚未有最佳推薦[3]。盡管以病史為指征的宮頸環扎術被認為是預防CI引起的早產有效方法之一,但單純的宮頸環扎術并不能完全消除早產的風險[4-5]。近年來,孕激素逐漸被廣泛應用于早產的防治[6],并且有研究表明宮頸環扎聯合孕激素可進一步降低早產的發生率[7]。但已有研究主要聚焦在以超聲為指征或體格檢查為指征的宮頸環扎聯合孕激素的效果評估,以病史為指征的宮頸環扎聯合孕激素是否能有效降低早產的研究極少[8-10]。本研究旨在探討以病史為指征的宮頸環扎聯合陰道黃體酮預防單胎妊娠CI患者早產的療效,以期為臨床提供更為有效的早產防治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

排除標準如下。多胎妊娠、超聲為指征的宮頸環扎(即因“既往有妊娠34周前自發性早產史的單胎妊娠,本次妊娠24周前宮頸長度≤25 mm”而實施經陰道宮頸環扎。)體格檢查為指征的宮頸環扎(即因“本次妊娠中期體格檢查發現宮頸無痛性擴張”而實施經陰道宮頸環扎。)存在宮頸環扎禁忌證者,包括臨產、胎盤早剝、感染、活動性陰道出血、胎膜早破、胎兒畸形或死胎、因母體因素不宜繼續妊娠。

1.2 宮頸環扎術和陰道黃體酮給藥方案

1.2.1 手術方法 取膀胱截石位,陰道拉鉤充分暴露宮頸,2把艾麗斯鉗夾宮頸前唇,橫行切開宮頸前唇的陰道黏膜約1 cm左右,上推膀胱。鉗夾宮頸后唇,切開宮頸后唇黏膜1 cm左右,下推直腸。用3股10號絲線在宮頸前唇,沿切開的宮頸前唇處自宮頸1點處進針,從切開的黏膜下從前向后進針,再沿著切開處的宮頸后唇橫行進針0.5 cm左右,由后向前進針,從切開的黏膜下出針,拉緊縫線,于宮頸1點鐘處打結,留約2 cm線頭便于以后拆線。1-0可吸收線連續縫合宮頸前唇陰道黏膜。所有手術均由同一術者完成。

1.3 觀察指標

基于電子病歷系統,收集兩組孕婦以下指標:(1) 一般臨床資料,包括年齡、受教育程度、孕前BMI、孕次、產次、輔助生育情況、自發性流產或早產史、宮頸手術史、宮腔操作史(清宮和宮腔鏡手術史)以及是否合并慢性疾病等;(2) 母嬰結局,包括母體妊娠結局和新生兒結局。前者包括37周前早產發生率、28周前流產率、分娩孕周、環扎至分娩間隔時間、未足月胎膜早破、分娩方式、孕期GBS感染、產后出血、宮頸撕裂等;后者包括出生體重、低出生體重兒、入住NICU、5 min Apgar評分<7分、新生兒相關并發癥等。主要觀察指標為兩組的早產發生率。早產的定義為妊娠滿28周但不足37周分娩者。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組孕婦一般資料的比較

單純宮頸環扎組130例、宮頸環扎聯合陰道黃體酮組149例,兩組孕婦基線特征見表1。兩組在孕前BMI、孕次、受孕方式及宮頸手術史方面的比較,差異具有統計學意義(均P<0.05),其余指標差異無統計學意義。

表1 兩組孕婦一般臨床資料比較

2.2 兩組孕婦妊娠結局的比較

與單純宮頸環扎組相比,宮頸環扎聯合陰道黃體酮組分娩孕周[(266.59±16.02) dvs(259.23±30.81) d,P=0.011 4)]、環扎至分娩的間隔時間[(163.18±23.17) dvs(152.51±33.58) d,P=0.002)]更長,妊娠28周前的流產率(0.7%vs7.7%,P=0.003 4)、孕期B族鏈球菌感染率(6.0%vs36.2%,P<0.000 1)、產后出血發生率(1.3%vs7.7%,P=0.020 8)更低,差異均具有統計學意義(均P<0.05)。兩組孕婦的妊娠結局在其他方面進行比較,包括早產發生率、孕期并發癥、未足月胎膜早破、分娩方式等,結果均無統計學意義(均P>0.05),見表2。兩組均無子宮破裂、臨床型絨毛膜羊膜炎及產后輸血病例。

表2 兩組孕婦妊娠結局的比較

2.3 兩組新生兒結局的比較

兩組患者新生兒在出生體重、低出生體重兒、入住NICU、新生兒并發癥包括呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)、壞死性結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)、支氣管發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、敗血癥發生率、方面分別比較,差異均無統計學意義(均P>0.05),見表3。兩組均無5 min Apgar評分<7分、腦室出血(intra-ventricular hemorrhage,IVH)、壞死性結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)新生兒死亡的病例。

表3 兩組新生兒結局的比較

2.4 影響早產發生的多因素logistic回歸分析

表4 影響早產發生的多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

宮頸環扎術和陰道黃體酮是預防早產的主要有效干預措施[11]。前者作用機理是通過對子宮頸進行環形縫扎,為弱化的宮頸提供機械性的支撐作用。后者作用機制是通過抑制子宮肌層前列腺素的產生和收縮蛋白的表達,維持子宮靜息狀態[3,8]。理論上,兩者作用機理不同,聯合應用可能對降低早產風險更為有益,但實際并非如此。鑒于尚無充分循證醫學證據支持,目前指南均不推薦宮頸環扎術后常規輔助使用陰道黃體酮[2,12-13]。盡管如此,2021年一項關于美國婦產科醫生使用干預措施預防sPTB的調查結果顯示,約40.8%的婦產科醫生會在宮頸環扎術后輔助使用陰道黃體酮[14],這就意味著臨床實踐中宮頸環扎術后聯合陰道黃體酮預防早產并不少見。因此,為提供更為精準的臨床決策,避免過度治療,2022年英國皇家婦產科學會(RCOG)強調對宮頸環扎聯合陰道黃體酮防治早產的療效進行研究是非常必要的。

陰道黃體酮被認為是孕激素中預防早產的最優選擇[15]。先前的一項系統綜述探討了宮頸環扎聯合孕激素預防早產的療效,研究涉及的孕激素主要是己酸羥孕酮(17-OHPC),且為非隨機對照試驗,結果并未發現環扎術后使用17-OHPC可額外降低早產發生率的有力證據[16]。Rafael等[17]和Sinkey等[18]的回顧性研究評估了超聲指征宮頸環扎、病史指征宮頸環扎術后補充17-OHPC防治早產的效果,結果均顯示環扎術后補充17-OHPC不能降低早產發生風險。目前17-OPHC因缺乏足夠的證據表明其降低復發性sPTB的風險,已于2023年4月被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)撤銷[19]。與上述研究結果不同的是,Jung等[20]和Park等[21]分別將體格檢查指征的宮頸環扎(n=53例)和超聲指征的宮頸環扎(n=86例)聯合陰道黃體酮的治療效果進行回顧性分析,發現環扎術后聯合陰道黃體酮組sPTB的發生率、低出生體重兒、新生兒入住NICU率均較單純宮頸環扎組下降。但這兩項研究僅是小樣本的回顧性研究。

宮頸環扎術后存在感染、胎膜早破、宮頸撕裂、出血等風險[5],而陰道黃體酮給藥后也可能產生陰道局部刺激和分泌物增多,部分患者可因用藥不潔發生細菌或霉菌感染[24]。故臨床實踐中,宮頸環扎聯合陰道黃體酮還需考慮其安全性。本研究發現,兩組宮頸撕裂、絨毛膜羊膜炎、未足月胎膜早破的發生率差異均無統計學意義(P>0.05),且相比單純宮頸環扎組,宮頸環扎術后聯合陰道黃體酮產后出血風險(1.3%vs7.7%,P<0.05)、孕期B族鏈球菌感染風險(6.6%vs36.2%,P<0.000 1)均顯著降低,這與胡麗麗等[25]、Ma’ayeh等[26]的結果一致。陰道黃體酮減少GBS定植的生物學機制尚不清楚,目前認為可能與陰道pH改變、宿主易感性和免疫反應的變化有關。動物研究發現,當陰道的酸性轉變為堿性時,GBS在陰道上皮細胞中的定植率會增加[27]。Altoparlak等[28]研究證實妊娠女性陰道乳桿菌的定植率與GBS菌群的定植率呈負相關。此前的研究還表明,孕激素可以促進陰道上皮細胞溶解,直接影響陰道內糖原水平,使游離糖原水平上升,從而促進優勢乳桿菌的定植,維持陰道酸性環境,進而降低GBS定植率[29]。此外,孕激素還可抑制免疫細胞的激活及促炎因子的產生,增加抗炎細胞因子的產生,改善宿主對感染的易感性[30]。目前已有研究發現孕激素具有抗菌功能,如抑制淋球菌生長,改善幽門螺桿菌對胃黏膜的損傷[31]。上述研究可能部分解釋了兩組之間GBS感染差異的原因。然而,目前關于宮頸環扎聯合使用陰道黃體酮降低產后出血的研究報道較少,兩者間的因果關系尚未有直接確鑿的證據,仍需進一步研究。但基于兩組人群特征,本研究發現在輔助生殖受孕、宮頸手術史、孕期并發癥方面,單純宮頸環扎組的比例均較宮頸環扎聯合陰道黃體酮組高,而這些因素都被認為是產后出血的危險因素,這可能是導致兩組產后出血差異的原因。

綜上所述,目前研究認為宮頸環扎聯合陰道黃體酮對超聲指征、體格檢查指征的宮頸機能不全患者有獲益,但對病史指征宮頸環扎聯合陰道黃體酮的療效評估研究較少,且結果存在異質性?；诒狙芯康慕Y果,病史指征宮頸環扎聯合陰道黃體酮可能與降低妊娠中晚期流產有關。然而,這種聯合治療并不能增加降低早產的療效。因此,未來還需要進行更為嚴謹且大樣本的前瞻性研究來驗證這個結果。