以提取物為原料的保健食品技術審評現狀與思考

劉洪宇，孫明霞，鈕正睿

（1.國家市場監督管理總局食品審評中心，北京 100070；2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050）

提取物是通過提取定向獲取并富集原料中某一種或多種有效組分，不改變成分的化學結構而得到的一類物質，被廣泛應用于藥品、食品、保健食品、化妝品等領域[1-2]。近年，我國提取物原料出口快速增長。據中國醫藥保健品進出口商會根據中國海關數據整理統計，我國提取物出口額占到中藥大類的45%以上，出口額從2009年的6.5億美元增長至2021年的30.3億美元，年均增長達20 %以上，2022年上半年已達17.6億美元，增長勢頭明顯[3]。

同時，隨著我國食品藥品生產的規?；图s化發展，自行提取或外購提取物在命名、制法、檢查等方面問題較突出，主管部門對于提取物的監管不斷加強[4]。2015年5月，受原料藥生產企業擅自改變銀杏葉提取物生產工藝引發的“銀杏葉提取物事件”直接影響，針對提取物的監管措施加快出臺[5-9]。在藥品領域，中藥提取物的監管持續強化。2016年，實行多年的中藥提取物委托加工模式被明令禁止，同時外購提取物也受到嚴格限制，整體對中藥提取物實行生產和使用企業的“雙備案制度”，明確中成藥生產企業不得使用未經備案的中藥提取物[10-11]。在保健食品領域，隨著2015年新版《食品安全法》的頒布實施，《保健食品注冊與備案管理辦法》及配套文件陸續發布，注冊法規文件單獨設立章節對提取物進行重點審查，同時將包括提取物在內的原輔料質量標準和主要工藝納入注冊證書，與后續生產許可關聯監管，并單獨對提取物實施生產許可管理[12-16]。自行提取或外購提取物原料的保健食品技術審評及其監管問題，直接關系到保健食品的質量安全。本文重點對以提取物為原料的保健食品的審評和生產許可要求、基本情況等進行介紹，對審評常見問題進行分析，以期為提取物類保健食品的研發提供參考。

1 審評現狀

我國于1995年發布實施《食品衛生法》，對保健食品實行注冊審批制度。2015年，我國修訂《食品安全法》，明確保健食品的上市許可從“注冊審批制”向“注冊備案雙軌制”轉變，標志著保健食品市場準入制度改革進入新的階段。隨著工作的不斷深入，我國逐步形成了安全性、保健功能、質量可控性評價為核心的注冊制度體系，以及以原料目錄和功能目錄為基礎，以備案法規文件為準則，以備案信息系統為平臺的備案制度體系[17-19]。1996年至今，我國累計注冊保健食品16 000余件；2015年新法實行注冊備案雙軌制以來，備案保健食品已達到11 000余件且不斷增長。與使用動植物原料自行提取相比，在保證終產品的穩定性、質量均一及生產便利、成本等方面，保健食品使用提取物作為原料呈現出明顯優勢，保健食品使用提取物作為原料情況越來越普遍，同時也給保健食品技術審評工作帶來了新的挑戰。我國保健食品管理主要法規見表1。

1.1 概念和批準情況

提取物是傳播草藥在各國通用的共性表達方式，植物提取物及其制品（植物藥或食品補充劑）有著廣闊的市場前景。我國的植物提取物總體上屬于產品的中間體，用途廣泛，種類很多，目前進入工業提取的植物品種在300種以上，主要用于食品、藥品、香料、化妝品、保健食品、煙草、動物飼料（藥、補充劑）等[1]。在食品領域，我國目前還沒有形成比較明確的提取物定義。一般認為，提取物是以植物或動物為原料，經過提取和（或）分離過程，定向獲取和濃集植物中的某一種或多種成分，不改變植物原有成分結構特征的產品。在藥品領域，《中華人民共和國藥典》2020年版一部凡例項規定，植物油脂和提取物系指從植、動物中得到的揮發油、油脂、有效部位和有效成分[24]。

保健食品技術審評中，對于提取物的概念及其對應的評價要求，還在一定程度上存在爭議。主流觀點認為，對于水、稀乙醇等傳統工藝提取的提取物，其安全性可視為與提取用原植物（動物）大致等同，無需對此類提取物附加安全性評估要求；對于經提取、精制、純化等工序得到的化學成分或有效部位類提取物，由于其化學組成與原植物（動物）差異很大，應當被視為新原料，參照《新食品原料安全性審查管理辦法》[25]加強安全性評價，這也是目前技術審評主要采納的觀點。也有觀點認為，參考《中國藥典》對于提取物的定義，按終產品性狀不同，形成的植物油、浸膏、粉等，均為提取物；按提取成分不同，形成的苷、酸、多酚、多糖、萜類、黃酮、生物堿等較純化的化學成分或有效部位，也被認為是提取物，這些提取物都應當被視為安全原料。

經統計，自1996年以來，我國共批準以提取物為原料的保健食品約2700件，約占批準功能類產品的20 %（不包括營養素補充劑類產品），使用頻次前10的提取物類原料統計情況見表2。

表2 保健食品使用頻次前10的提取物類原料統計情況

1.2 提取物的生產工藝

保健食品提取工藝是利用適當溶劑和方法，選擇最佳工藝條件，將物料有效成分提取出來的過程，是影響產品質量安全的重要環節。從保健食品注冊申報情況看，使用提取物的產品主要分為兩大類：自行提取和外購提取物。從全流程監管角度看，自行提取的，產品全部生產過程都被納入生產許可及后續監管，溯源性比較好；外購提取物的，產品整個生產過程被分為了提取物生產和產品成型工藝兩個主要部分，而由于跨地域和跨生產領域等諸多原因，提取物的生產過程溯源難度較大，提取物生產企業的主體責任較難落實到位。

盡管由于提取目的、提取設備和生產條件等差異，每種提取物或者不同生產廠家的提取物生產工藝有所不同，但總體而言，提取物的生產一般都經過提取、分離、濃縮、干燥、滅菌等主要工藝過程（圖1）。

圖1 常見提取物主要工藝過程

1.3 提取物的質量控制

對于提取物這類復雜物質基礎的原料，建立以檢測指標和檢測方法為主體的質量標準，同時對生產投入的物料和關鍵工藝過程進行固化，即“關鍵工藝+質量標準”的工藝過程和檢驗檢測相結合的質控模式，才能較全面地控制質量[26]。

現行保健食品技術審評法規要求提取物的質量要求至少包含以下內容[15]：（1）提取物質量要求應選擇與產品申報功能相關的特征成分指標作為標志性成分指標（難以定量的應當制定專屬性定性鑒別指標）。（2）應參照《中國藥典》等相關標準，結合原料提取物生產工藝等具體情況，制定能準確定量、充分反映提取物質量特征的指標，并詳細說明指標選擇及指標值確定的依據。（3）參照《中國藥典》等相關標準，可制定多個特征成分指標的，應制訂多個特征成分指標。（4）提取物質量要求應包括原料來源（對動植物品種有明確要求的，應明確其具體品種，必要時寫明原植物拉丁學名）、制法（包括主要生產工序、關鍵工藝參數等）、提取率（得率）、感官要求、一般質量控制指標（如水分、灰分、粒度等）、污染物指標（鉛、總砷、總汞、提取溶劑殘留等）、農藥殘留量、標志性成分指標（難以定量測定的應當制定專屬性定性鑒別指標）、微生物指標（包括菌落總數、大腸菌群、霉菌和酵母、金黃色葡萄球菌、沙門菌）等。內容有缺項難以制定或無需制定的，原因應合理。保健食品用提取物原料質量要求示例見表3。

表3 保健食品用提取物原料質量要求示例

1.4 提取物的生產許可

保健食品注冊申請批準后，省級市場監管部門按照《保健食品生產許可審查細則》的要求，依據保健食品注冊證書附件2《產品技術要求》規定的內容，對提取物生產企業的書面材料進行審核并符合要求后，組織對提取物生產企業的人員、設備、車間、流程、質檢等生產現場開展核查。符合要求的，發放生產許可證（標明使用提取物的保健食品名稱和注冊號）。提取物生產許可現場核查主要內容見表4。

表4 提取物生產許可現場核查主要內容[27]

2 技術審評常見問題案例分析

自1996年至今，主管部門陸續發布了一系列文件，明確了保健食品原料的使用范圍和使用依據，主要包括普通食品（包括作為普通食品管理的物品和食品添加劑等）、新食品原料、“按照傳統既是食品又是中藥材的物質”、“可用于保健食品的物品”等類別[28-29]。其中，“按照傳統既是食品又是中藥材的物質”和“可用于保健食品的物品”是生產保健食品用提取物的主要原料。同時，《保健食品注冊審評審批工作細則（2016年版）》《保健食品注冊申請服務指南（2016年版）》等文件對保健食品工藝研究資料提出了明確要求，包括劑型選擇和規格確定、輔料及用量選擇、主要工藝和關鍵工藝參數的研究、中試工藝驗證和樣品自檢、無適用標準原料的制備工藝及工藝合理性、全部加工助劑、綜述等，同時單設章節進一步明確了提取物類原料的申報資料規定。但是，在審評工作中，科學合理性、完整性、可行性甚至真實性等注冊申報資料的問題不斷出現，主要包括以下幾方面。

2.1 申報資料前后矛盾、不符，真實性存疑

保健食品注冊申報資料是一個整體，資料的前后一致性和相符性是注冊申請和技術審評的基礎。審評中發現，提取物的生產工藝與質控指標不匹配，申報資料前后矛盾、不符的問題，成為了許多注冊申請不予注冊的直接原因。例如：人參提取物生產工藝為75 %乙醇回流提取、減壓濃縮、噴霧干燥制成，但原料質量標準和檢測報告顯示其人參皂苷含量高達40 %，兩者不相符，申報資料不真實。出現這一問題的主要原因是，使用外購提取物的申請人，沒有從原料生產商處獲取真實的工藝和檢測資料，而申請人也沒有對原料資料進行技術審核。

2.2 生產提取物所用原料不符合要求

審評中發現，部分申請人使用不符合要求的原料甚至藥渣來生產提取物，給產品質量安全帶來隱患。例如：某產品使用的人參水提物初始原料為人參經醇提后的藥渣，原料不符合要求，此類產品理應不能批準。分析此類問題的深層次原因是，“檢驗合格即為質控合格”的片面質控思維主導著質量控制研發行為，而以往的案例和教訓提示了工藝過程的重要性，例如“銀杏葉提取物事件”，即：檢驗檢測常常滯后于違規生產行為，工藝過程也必須合格。

2.3 申報資料不完整，不能提供關鍵工藝參數

保健食品注冊管理法規提出了以主要工序和關鍵工藝參數為核心的工藝固化要求，以及以原料來源和質控指標及其檢測方法為主要內容的質量標準要求。但在實際審評工作中，申請人不能提供完整資料的情況十分常見，這也是造成許多注冊申請不予批準的主要原因之一。例如：某申請人自行提取、灌裝的口服液產品，不能提供提取物制法中關鍵技術參數（溶劑倍數、提取時間、提取次數）等。分析問題出現的原因，與2.1的情況類似，使用外購提取物的申請人，無法從原料生產商處獲取真實的工藝和檢測資料。

2.4 研發資料不能對產品工藝形成有效支撐

審評中發現，部分申請人開展的工藝研究與最終確定的關鍵工藝參數不一致，也未對此問題作出合理解釋，研發資料不能對產品工藝形成有效支撐。例如：某產品提取工藝的關鍵工藝參數選擇采用正交試驗考察，方差分析結果表明提取次數影響極顯著（P＜0.01），但申請人脫離工藝篩選結果，隨意對提取次數進行調整，也未提出合理的解釋；某產品功能論證報告表明人參多糖為功能相關主要成分并在質量標準設定了含量下限指標，而提交的生產工藝為人參85 %乙醇提取、濃縮、干燥，工藝設計與功能依據矛盾。主要原因是，新法規對研發科學合理性和溯源性提出了新的要求，而部分申請人“湊資料申報”的思維仍占據主導。

2.5 工藝不合理或工藝過程存在明顯的質量安全風險

工藝研發階段確定的工藝流程，會對將來產品商業化規模生產產生直接的影響。審評中發現，部分產品的工藝設計不合理或工藝過程存在質量安全風險。例如：某產品提取后采用乙酸乙酯萃取，萃取液經減壓濃縮后直接噴霧干燥，工藝不合理；某產品以原植物粉末制劑，未進行滅菌而直接成型，工藝過程存在質量安全風險。產生問題的主要原因是，部分產品的工藝過程設計與實際生產的銜接存在嚴重脫節，申請人對產品工藝設計的整體把握程度嚴重不足。

3 總結與展望

與藥品相比，保健食品生產工藝相對簡單，主要是提取、滅菌、成型等工藝，一般不涉及高度純化、結構改造、合成或半合成等導致原料化學結構或組成發生重大變化的工序。保健食品用提取物原料的工藝、標準等質量控制內容也相對簡單，技術審評主要聚焦于科學合理性、完整性、可行性、真實性等問題，提示使用提取物的保健食品研發工作對這些問題重點關注。

3.1 謹慎使用外購提取物申報保健食品

保健食品注冊申請人承擔研發和注冊申報的主體責任。從以往產品審評、申訴復審甚至行政復議案件處理情況看，申請人沒有從原料生產商處獲取真實的工藝和檢測資料，而申請人也沒有對原料資料進行技術審核，導致產品最終不予批準的情況較多，而申請人以原料供貨商問題為由進行申訴，無法被采納。從全流程管理看，對原料無法質控的產品，其較高的質量安全風險是難以避免的。這也提示保健食品研發企業應當謹慎選用外購提取物申報保健食品，尤其是無法確保資料真實性的原料。

3.2 申請人應當加強對提取物資料的技術審查

申報資料前后不一致，不能相互佐證，產生無法解釋的相互矛盾問題，也是常見的不予注冊情形。工藝與原料檢驗相互矛盾、功能論證報告與原料工藝不符等問題，反映出部分申請人對于注冊申報資料的技術審查不夠，對申報資料的整體把控不足，提示申請人應當加強對提取物原料的工藝、檢驗報告、質量標準及與產品申報資料相符性的技術審查。

3.3 保健食品研發應當提前謀劃將來產品的規?；a

按現行保健食品注冊管理規定，保健食品注冊申報資料是基于中試或以上規模試制樣品的研發結果。如果在注冊申報階段不做提前謀劃，注冊申報的中試工藝與將來商業化規模生產工藝難以銜接，必然成為阻礙注冊申請轉化為上市產品的重要問題。但審評和調研工作中發現，保健食品研發與商業化規模生產脫節的情況比較普遍，因而出現了將提取物的得率設定為固定值、將固體制劑的填充劑或液體制劑的稀釋劑設為固定量（存在提取工藝）、可設定工藝參數合理范圍的卻設定了固定值等問題，提示保健食品研發應當與后續規?；a緊密銜接，做好必要的謀劃。

保健食品的基本屬性是食品，嚴守產品質量安全是審評工作的底線。2016年，《保健食品注冊與備案管理辦法》及配套文件發布后，對研發資料的科學合理性和溯源性提出了更加明確的要求。提取物在確保產品質量均一及標準化生產等方面的明顯優勢，給保健食品產業的集約化發展提供了便利，也給進一步推動擴大植物類原料的備案范圍創造了條件。在解決好以往發現問題的基礎上，進一步落實申請人研發主體責任，確保產品質量安全和具有保健功能，進一步減少審評審批，擴大備案范圍，同時鼓勵新功能、新原料、新工藝、新劑型等創新研發，強化和完善注冊申報轉化實際生產的制度保障，不斷推動保健食品市場準入制度改革向縱深推進，必將成為未來的保健食品監管政策趨勢。