以肺泡蛋白沉積癥為首發臨床表現的X-連鎖高IgM綜合征1例報告及文獻復習

嚴士為,伍秋頻,覃敏▲,譚杰,黃惠萍

(廣西壯族自治區婦幼保健院 a.廣西兒科疾病臨床醫學研究中心,b.兒童呼吸內科,廣西南寧 530002)

由CD40配體基因(CD40 ligand gene,CD40LG)突變引起的高IgM綜合征(hyper-IgM syndrome,HIgM)是一種罕見的原發性免疫缺陷病,其遺傳方式為X連鎖隱性遺傳,CD40LG位于Xq26.3-27,其編碼的CD40配體是在活化的CD4+T淋巴細胞上表達的膜結合蛋白[1]?；颊咭阅行远嘁?多為 X 染色體連鎖遺傳,個別為常染色體隱性或顯性遺傳,后天獲得性 HIgM 也有報道[2]?，F報道1例以肺泡蛋白沉積癥為首發臨床表現的X-HIgM綜合征,并對其臨床特征及分子生物學特征進行分析,旨在提高對本病的認識,減少誤診和漏診,提高患兒生存質量,延長壽命,對于有高危家族史的孕母,應行羊水穿刺產前基因篩查,早期干預,達到優生優育的目的。

1 病例資料

患兒男性,5個月,于2022年5月16日18時48分以“咳嗽半個月,面色差6天,氣促4天”入住廣西壯族自治區婦幼保健院兒童重癥監護室?；純河谌朐呵鞍雮€月出現陣發性咳嗽,在外院予霧化治療,咳嗽癥狀未見好轉,6天前因面色差,膚色欠紅潤,繼續于外院予霧化等治療,入院前4天出現氣促、呼吸費力、面色發紺、精神差、活動減少,于外院住院治療,外院胸片提示兩側肺炎并多發實變,胸部CT提示支氣管肺炎(以間質病變為主),期間予低流量吸氧、無創呼吸機輔助通氣,“頭孢曲松、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(舒普深)抗感染,甲強龍抗炎,人免疫球蛋白免疫支持”等治療,患兒氣促無緩解,指脈氧波動于88%～89%,血氣分析:PO247 mmHg。為進一步診治,我院出診予氣管插管呼吸機輔助通氣下接回治療。既往史:患兒既往無特殊,無傳染病及密切接觸史。

個人史:患兒系第3胎,第3產,胎齡37周,出生體重3100 g,系單胎。分娩方式:剖宮產(胎位不正)。生后母乳喂養,2個月停母乳,5個月添加輔食。生長發育與同齡兒相符。家族史:患兒父親、母親身體健康,大哥(11歲),體健,上小學4年級,成績中等。二哥出生后3個月因“咳嗽、氣促”于2016年12月22日至2017年1月22日在外院住院,診斷“重癥肺炎、呼吸窘迫”等予呼吸機輔助通氣、抗感染等治療病情好轉后出院(具體不詳,未見出院記錄);8個月大時因“氣促、發紺”于2017年5月23日至2017年6月12日再次外院住院,診斷“重癥肺炎、呼吸衰竭”,肺CT提示:兩肺彌漫間質性病變,免疫球蛋白G 0.71 g/L,免疫球蛋白A 12 g/L,免疫球蛋白M 0.34 g/L,同時存在接種卡介苗同側腋下淋巴結腫大。全外顯子基因:當時未報致病相關基因(經再次驗證患兒全外顯基因存在CD40LG半合缺失)。予呼吸機輔助通氣及抗感染等治療,最終搶救無效死亡。其家族無血液病史和腫瘤病史。

體格檢查:呼吸機輔助通氣下,體溫36.5 ℃,脈搏120 次/分,呼吸35 次/分,血壓80/56 mmHg,體重6.5 kg,SPO296%,CRT 2秒。發育正常,營養良好,煩躁,精神狀態差,被動體位。左上臂卡疤(+)。左腋下可觸及一大小約2 cm×2 cm大小淋巴結,質地中等,邊緣光滑,活動度可,余淺表淋巴結未觸及腫大,呼吸平穩,無吸凹征,雙側呼吸運動對稱;雙肺呼吸音粗,未聞及啰音;心前區無隆起,心尖沖動正常,心率120 次/分,律齊,心音有力,未聞及病理性雜音,腹部平坦,無胃腸型、臍疝;腹軟,無壓痛,無腹部腫塊,無肌緊張,肝臟右肋下3 cm可觸及,質軟,邊緣銳利,脾臟未觸及,叩診呈鼓音,移動性濁音陰性;腸鳴音4 次/分;外生殖器正常,無肛裂,會陰、肛周有潮紅;脊柱正常,四肢正常,關節無紅腫,四肢活動自如,四肢暖,雙下肢浮腫(-);肌張力正常,生理反射正常;病理反射引出,腦膜刺激征陰性。

輔助檢查:血常規示白細胞(6.6～21.9)×109/L,血紅蛋白(97～121)g/L,血小板(195～495)×109/L,淋巴細胞百分率(49%～93.1%),中性粒細胞百分率(2.6%～39.1%),中性粒細胞絕對值(0.17～7.61)×109/L,超敏C反應蛋白(0.56～16.02)mg/L?？俆淋巴細胞(CD3+)40.53%(65%～75%),輔助/誘導T淋巴細胞(CD3+CD4+)19.27%(34%～52%),抑制/細胞毒素T淋巴細胞(CD3+CD8+)18.87%(21%～39%),輔助/抑制T淋巴細胞比值(CD4+/CD8+)1.02(0.53～2.31),總B淋巴細胞(CD3+CD19+)54.87%(9.02%～14.10%),NK淋巴細胞(CD56+CD16+)4.40%(10.04%～19.78%)。降鈣素原:(0.23～0.49)ng/mL。2022年5月19日血氣:酸堿度7.36,二氧化碳分壓51.6 mmHg,氧分壓74.8 mmHg。丙氨酸氨基轉移酶(20～378)u/L,天門冬氨酸氨基轉移酶(32～1507)u/L。骨髓細胞學分析:骨髓增生活躍,粒系增生減低,紅、巨兩系增生活躍。彩超:肝、膽、脾、胰回聲未見明顯異常。血串聯質譜:所測氨基酸、?；鈮A未見明顯異常。尿氣象質譜:未見異常?？购丝贵w、抗雙鏈 DNA、抗核糖核蛋白:陰性。真菌(1-3)-β-D葡聚糖(G試驗)572.891 pg/mL(<70 pg/mL);血半乳甘聚糖試驗(GM試驗)0.182 pg/mL(≤0.8 pg/mL)?？筂DA5抗體:陰性。KL-6>10 000 U/mL(≤500 U/mL)。胸部CT:①兩肺彌漫間質性病變,考慮肺部感染;②未除外合并肺泡蛋白沉著癥;③左腋下異常密度影(大小約20 mm×21 mm×24 mm),考慮淋巴結炎并壞死可能性大(圖1)。2022年5月16日(金域檢驗)免疫球蛋白G 0.45 g/L,免疫球蛋白A<0.2 g/L,免疫球蛋白M 1.67 g/L?？侷gE<0.28 IU/mL。肺泡灌洗液PAS染色:陽性。肺泡灌洗液可見渾濁奶白色改變(圖2)。肺泡灌洗液mNGS(金域檢驗):耶氏肺孢子菌(序列數303484)、人類皰疹病毒5型(序列數167)。左側腋下淋巴結膿液:找到結核分枝桿菌?；純喝怙@子基因檢測:CD40LG基因第1-4號外顯子半合缺失(chrX:135730308～135736764),OMIM:300386。

圖1 患兒治療前胸部CT影像

診治經過:入院后予支持治療,呼吸機輔助通氣(5月16日至5月30日),CPAP輔助通氣(5月30日～5月31日)、鼻導管吸氧(6月1日至出院);6月6日予轉兒童呼吸內科繼續治療。肺泡灌洗液檢出耶氏肺孢子菌感染后,先后予哌拉西林鈉他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、伏立康唑、卡泊芬凈、復方磺胺甲噁唑片等治療。住院期間予反復支氣管鏡分段灌洗治療,靜脈注入免疫球蛋白替代治療。經上述治療,患兒無氣促、發紺、呼吸困難,肺泡灌洗液較前清澈(圖3),肺部CT仍可見兩肺彌漫性間質改變,充氣較前好轉(圖4)。

圖3 患兒治療后肺泡灌洗液 圖4 患兒治療后胸部CT影像

治療結果、隨訪及轉歸:患兒間斷低流量吸氧,無氣促、發紺,出院后在?？漆t院行抗結核治療。出院1個月門診隨訪情況:患兒無氣促、發紺,無呼吸困難,無需吸氧,左腋下淋巴結明顯減小,復查肺部CT:兩肺無明顯彌漫性間質改變(圖5)。每月來院輸靜注人免疫球蛋白替代治療,因病程隨訪時間尚短,異基因骨髓移植尚未配型。

圖5 出院隨訪胸部CT影像

2 文獻復習

檢索 PubMed、中國知網、萬方和維普數據庫,檢索時間均從建庫至2022年7月13日。中文關鍵檢索詞“X-連鎖高IgM 綜合征”,共檢索出201篇,英文關鍵檢索詞“X-linked hyper IgM syndrome”,共檢索出881篇。X-HIgM綜合征常見的臨床癥狀通常為:反復呼吸道感染(病毒感染性間質性肺炎、真菌性肺炎、肺泡蛋白沉積癥)、噬血細胞綜合征、肝功能損害、中耳炎、乳糜腹瀉、膽囊炎、馬爾尼菲青霉菌感染、隱球菌病、腦白質病變等。其中X-HIgM綜合征合并耶氏肺孢子菌感染的文章一共15例;X-HIgM綜合征以肺泡蛋白沉積癥為臨床表現的文章一共2例[3-4](表1)。

表1 X-連鎖高IgM綜合征以肺泡蛋白沉積癥為臨床表現病例匯總

3 討 論

HIgM綜合征是一種罕見的原發性免疫缺陷病,其特征主要是患兒血清免疫球蛋白IgG、IgA和IgE水平降低或缺乏,而血清免疫球蛋白IgM水平正?；蛳鄬ι?通常合并外周血中性粒細胞減少。臨床癥狀復雜多樣,多為反復呼吸道感染、中耳炎、膽道感染、腸道感染等,常合并條件致病菌感染,如耶氏肺孢子菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、巨細胞病毒、弓形蟲等。臨床上將HIgM綜合征分為5類:CD40L缺陷、CD40缺陷、活化誘導的胞苷脫氨酶(AID)缺陷、尿嘧啶DNA轉葡糖基酶(UNG)缺陷以及其他,僅根據表型難以完全明確致病分子[5]。本患兒全外顯基因提示CD40LG基因變異,CD40LG是腫瘤壞死因子家族的成員,主要在活化的 CD4+T細胞上表達,在B淋巴細胞增殖和生發中心形成。CD40LG突變導致缺乏記憶性B淋巴細胞和體細胞突變誘導不足,從而出現T淋巴細胞依賴性抗體反應嚴重不足,導致免疫缺陷,增加了條件致病感染機會[6-8]。本例患兒肺部感染不易控制,外周血淋巴細胞計數正常,中性粒細胞缺乏,體液免疫檢測示免疫球蛋白G 0.45 g/L, 免疫球蛋白A<0.2 g/L,均明顯低于正常范圍下限,免疫球蛋白M 1.67 g/L處于正常范圍,結合陽性家族史,患兒第一個哥哥正常,第二個哥哥在嬰兒期發病,臨床癥狀及肺CT跟本例患兒大致相仿,其全外顯子基因與本患兒有同類變異,符合X-HIgM綜合征免疫學特征,同時本患兒接種卡介苗同側腋下淋巴結腫大、液化,淋巴結液化處膿液檢出結核分枝桿菌,肺泡灌洗液中mNGS檢出耶氏肺孢子,同時出現中性粒細胞缺乏,證實免疫缺陷患兒易引起條件致病感染,通常為混合感染。

肺泡蛋白沉積癥(PAP)是一種由于肺泡表面活性物質代謝異常引起肺泡腔內充滿大量脂質蛋白物質,造成通氣功能、換氣功能障礙以及肺泡巨噬細胞代謝異常,在臨床上以逐漸加重的呼吸困難、氣促、低氧血癥、發紺、杵狀指/趾為特征[9]。導致PAP的因素包括粒細胞巨噬細胞集落刺激因子信號傳導受損、肺表面活性劑功能障礙綜合征、血液系統疾病和其他惡性腫瘤、免疫缺陷、自身免疫性疾病、感染、藥物、粉塵暴露等。根據其發病機制,PAP通常分為先天性、繼發性和特發性三種類型。先天性肺泡蛋白沉積癥通常是由于SP-B、SP-C、SP-D基因變異或編碼GM-CSF特異性受體Bc鏈的基因缺陷、編碼d鏈的基因異常(CSF2RA,CDIl6)引起肺泡蛋白沉積,從而導致新生兒肺表面活性物質代謝異常。繼發性PAP 通常由于機體暴露在能夠使肺泡巨噬細胞數目減少或功能受損的條件下,引起表面活性物質清除功能異常,常由免疫缺陷綜合征、賴氨酸尿性蛋白耐受不良、急性硅肺病、其他吸入綜合征、惡性腫瘤、感染等引起。特發性PAP是由于抗GM-CSF自身抗體競爭性地抑制內源性GM-CSF與其受體Bc鏈結合,阻斷GM-CSF的信號轉導,導致活性GM-CSF減低,引起肺泡巨噬細胞的吞噬功能、趨向能力、微生物殺滅能力下降,常在自身免疫性疾病中引起[10]。本患兒臨床上有進行性氣促、發紺,肺CT可見彌漫性肺間質改變,予支氣管鏡分段灌洗,肺泡灌洗液可見牛奶樣混懸液。病理:過碘酸雪夫(PAS)染色陽性,肺泡蛋白沉積癥診斷明確。本患兒肺泡灌洗液mNGS檢出耶氏肺孢子菌,全外顯子基因未檢測到SP-B、SP-C、SP-D基因變異情況,經卡泊芬凈、復方磺胺甲噁唑及多次支氣管鏡分段灌洗治療,患兒氣促、發紺緩解,肺部CT提示間質性改變減輕,本患兒全外顯子基因提示由CD40LG變異導致X-HIgM綜合征,顯著降低血清中IgG、IgA,從而導致耶氏肺孢子菌感染、卡介苗相關性淋巴結炎,后繼發肺泡蛋白沉積癥。耶氏肺孢子菌感染引起的肺泡蛋白沉積癥目前已有相關文獻報道[3-4]。

先天性PAP預后不良,嬰兒期常合并感染,全肺灌洗難度及風險較大,而繼發性PAP預后相對較好,本患兒予靜注人免疫球蛋白替代治療,積極給予卡泊芬凈、復方磺胺甲噁唑治療耶氏肺孢子菌感染,同時予肺部分段灌洗治療,肺部CT提示間質性肺炎可見改善(圖4),無氣促、發紺、呼吸困難。因此我們在臨床中遇到嬰兒期肺彌漫性間質性改變時,特別是同時存在接種卡介苗同側淋巴結腫大,應盡早檢測全外顯子基因,除外免疫缺陷[11]。對于X-HIgM綜合征的治療,通常為每3～6周予免疫球蛋白替代治療,根治的治療方法主要是異基因造血干細胞移植[12-15]。X-HIgM綜合征的診斷標準仍然依靠基因檢測,我們可以通過臨床表現以及高危家族病史,進行全外顯子基因檢測,從而達到早期診斷、早期替代治療的目的,減少并發癥發生,降低病死率。根據本患兒存在高危家族病史,我們可以行產前基因篩查,早期識別該類疾病,進行早期干預,從而達到優生優育的目的,最終提高我國未來人口素質。