帕金森病伴抑郁在腦邊緣系統結構及功能改變的MRI研究進展

屈明睿，高冰冰，苗延巍

作者單位：大連醫科大學附屬第一醫院放射科，大連 116011

0 前言

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）是一種由錯誤折疊的α-突觸核蛋白沉積引起的多系統性神經退行性疾病，其典型臨床特征為運動遲緩、震顫、僵硬和姿勢不穩。盡管PD傳統上被定義為運動障礙疾病，但其具有多樣化的非運動癥狀，如便秘、嗅覺減退、認知缺陷和情緒障礙等[1]。抑郁是PD最常見的情緒障礙之一，廣泛影響著多達50%的PD 患者，可出現在PD 的各個階段[2]。病理研究表明，PD 患者在運動障礙發作前即可表現出邊緣系統變性，這表明抑郁癥狀不僅繼發于運動障礙，而且很可能是PD 的初始癥狀[3]。抑郁嚴重影響PD患者的生活質量，也是加重運動障礙、認知功能和致殘的重要因素[4]。然而，由于其與PD 其他癥狀重疊，PD 伴抑郁（depression in Parkinson's disease, DPD）患者經常未被識別和治療不足[5]。目前，神經影像學在DPD研究中廣泛應用，且越來越多證據表明邊緣系統異常會導致PD的情緒調節障礙，并已成為潛在的抑郁相關腦區。DPD 的發病機制與皮質-邊緣回路連接性存在異常有關，影響感覺和情緒信息的評估和整合[6]。海馬神經受損與PD情緒障礙密切相關[7]。

目前，神經影像學技術在DPD 研究中廣泛應用，主要包括結構磁共振成像（structural MRI, sMRI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）以及動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）等。因此本文對DPD 邊緣系統結構及功能改變的主要重點研究進行選擇性綜述，可以更好地了解DPD的特定病理損害，并有助于尋找早期診斷DPD的敏感性影像生物標記物和及時干預治療。

1 邊緣系統解剖、病理基礎及其在DPD中的作用

大腦皮層和皮層下的邊緣系統組成了一個復雜的神經網絡，它是認知、行為導向、情感和情緒行為的中樞。邊緣系統主要包括海馬、海馬旁回、杏仁核、扣帶回和伏隔核等，后其概念逐漸擴大，將眶額皮層、島葉及丘腦內側核團等也包括其中。隨著PD的發生發展，邊緣結構易受到路易小體病理學的影響，引起神經細胞損傷，最終導致細胞死亡[8-9]。其中杏仁核早在Braak病理分期第Ⅲ期就已受累，大約與黑質同時開始，而海馬和扣帶回從第Ⅳ期和第Ⅴ期開始才具有顯著的病理特征，這可能導致該區域的神經毒性和情緒處理功能障礙。前扣帶回接收來自眶額皮層、杏仁核、海馬旁回的輸入，并投射到扣帶回的其他部分、內側前額皮層和紋狀體。后扣帶回接收來自顳葉的輸入，并投射到海馬，并與情景記憶的空間成分相關聯[10]。這說明皮層和皮層下邊緣結構在情緒方面是一個功能整合的系統。

DPD 邊緣系統的病理生理機制復雜，與單胺能神經遞質功能障礙有關，包括多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素等[11]。此外，下丘腦-垂體-腎上腺軸失調和腦源性神經營養因子減少所致神經元再生修復能力下降，最終可出現突觸可塑性受損[12]。神經炎癥也在DPD發展過程中起著關鍵作用，海馬富含的小膠質細胞是PD中發揮關鍵神經炎癥作用的主要細胞，誘導多巴胺能神經元死亡，產生抑郁樣行為[3]。動物研究證明[13]，腸道菌群異常與杏仁核、海馬等邊緣腦區特異性甘油磷脂代謝紊亂有關，外周和中樞脂質代謝紊亂可加劇負性情緒。由此說明，腸道微生物群紊亂及脂質異?？赏ㄟ^腸-腦軸促進DPD的發生發展。

2 DPD邊緣系統的sMRI相關研究

2.1 腦灰質體積改變

大腦灰質體積與許多生理感覺和更高的功能有關，包括肌肉控制、視聽覺、記憶、情感、語言、決策和自我控制。目前多項研究已發現DPD 患者的異?；屹|改變?；隗w素的形態學分析（voxel-based morphometry, VBM）在體素水平上來檢測腦組織密度和體積的細微變化。

FELDMANN 等[14]首次應用該方 法對DPD 與PD 不伴抑郁（non-depressed Parkinson's disease, NDPD）患者的全腦灰質體積進行了比較，提示DPD患者部分邊緣皮質（眶額葉、回直肌和顳上極）的灰質體積較NDPD患者明顯減少，并發現DPD患者抑郁癥狀的嚴重程度與其他邊緣腦區（內側顳回、前內側扣帶回和海馬旁回）的灰質體積呈負相關。有研究發現與早期PD 患者相比，中期PD 患者抑郁發作表現出更廣泛的腦灰質體積改變，且主要位于邊緣系統多巴胺獎賞回路[15]。這可能提示不同疾病階段的PD 患者抑郁癥狀的結構基礎是不同的。PD 的神經精神癥狀與邊緣皮層下結構（包括杏仁核和伏隔核）萎縮，蒼白球體積顯著增加有關[16]。伏隔核與接收多巴胺能輸入的獎賞系統密切相關，PD 黑質的神經變性可使伏隔核的刺激減弱及其隨之發生的萎縮，最后導致抑郁樣效應[17]。多項研究證實了海馬和杏仁核參與PD 相關抑郁癥狀，且對情緒調節存在偏側性[18-20]。海馬和杏仁核體積萎縮經常被歸因于皮質下代謝活動升高引起的興奮毒性。海馬體積減小可能與樹突回縮、細胞萎縮、凋亡、膠質細胞生成減少或神經發生減少有關[7]。以上研究支持了PD 患者的抑郁情緒與邊緣腦區的選擇性萎縮有關，涉及多巴胺能等多個神經遞質傳遞失調，可能與DPD的潛在病理密切相關。

邊緣系統多個結構如海馬、杏仁核、丘腦等由不同的亞區組成，不同亞區在組織學和功能上是具有異質性的，內部病理變化是復雜和微觀的，且不同亞區對DPD相關的神經元損傷易損性不同。GY?RFI等[21]報道新確診的DPD患者存在海馬的CA2 及CA3 亞區體積減小，經左旋多巴治療后，與抑郁癥狀相關的體積變化有所改善，這說明CA2～CA3 亞區是治療PD 情緒功能障礙的關鍵靶點。BHOME 等[22]利用一種新的丘腦分割工具來研究與DPD相關的丘腦亞區結構變化，發現DPD 與右側丘腦枕前部體積損失和廣泛的丘腦白質宏觀結構損失有關，這表明丘腦枕部是PD 抑郁病理學中最感興趣的亞核。以上研究說明亞區域體積變化是比整體體積變化更為顯著、敏感的影像指標。

目前對于DPD 患者邊緣系統腦區廣泛萎縮的結果已達成一致，但針對邊緣系統腦結構改變大多僅從整體水平研究，未來需進一步探索亞區結構是否在DPD發病機制中發揮著不同作用。

2.2 腦皮層形態改變

基于表面的形態學分析（surface-based morphometry, SBM）能對體積以外的大腦皮層厚度、表面積、凹凸度、曲率等進行多元化度量，能更精確地反映皮質神經元、神經纖維及神經膠質細胞的排布狀況。

前額葉對邊緣系統具有調節或控制作用，二者聯系緊密，使得它們的功能相互整合。YIN等[23]發現DPD患者前額葉皮層變薄，尤其是眶額葉，突出了前額葉區域在與PD相關抑郁中的關鍵作用，為前額葉-邊緣網絡的功能障礙提供了結構基礎。CHAGAS等[24]指出重癥抑郁障礙對PD 的神經退行性過程有負面影響，包括前扣帶回、杏仁核的體積減小和皮層厚度變薄，雙側伏隔核的體積有顯著減少的趨勢。HUANG 等[25]發現DPD 患者眶額葉和島葉皮層表面積增加，可能意味著這些區域的白質萎縮，體現了DPD 相關病理學的不同方面，仍需要更多的研究來闡明這個問題。HANGANU 等[26]證實了PD 抑郁癥狀加重與背外側前額葉、后扣帶回的皮層變薄和丘腦體積縮小相關。此外，基線時較高的抑郁評分預示著前扣帶回、顳中回和海馬旁回的皮層變薄。這提示我們PD的抑郁癥狀應在臨床早期得到識別，并及時開展治療，以減緩潛在腦皮層萎縮過程。

針對現有研究，目前對腦皮層形態學的研究還不夠多元化，未來需要更全面的研究來豐富腦皮層不同形態指標的變化，還可進行對DPD患者治療前后的皮層形態改變的相關研究，為臨床療效評估提供幫助。

3 DPD邊緣系統的DTI相關研究

DTI是一種通過測量組織中水分子的擴散驅動位移指數來評估大腦白質纖維束走向、完整性等微結構改變的影像技術。白質連通性減少會導致信息傳遞受損，這可能會導致注意力、陳述性記憶、執行功能和情感障礙。

穹窿、扣帶束和終紋束是邊緣系統最重要的白質纖維束。穹窿是復合纖維束，是海馬傳出纖維的主要路徑；扣帶束是內側扣帶回皮質和顳葉結構的主要半球內聯系途徑；終紋束連接杏仁核與下丘腦。此外，鉤束也是邊緣系統的一個功能部分，是聯系連接杏仁核、海馬、顳極和眶額皮層的白質束。ANSARI等[27]發現DPD患者雙側穹隆和鉤束的連接性顯著降低。與NDPD患者相比，DPD 患者左側扣帶束海馬部AD 值及MD 值增加，表明DPD患者的軸突密度和直徑降低[28]。WU等[29]研究表明DPD組左側扣帶束、左側上下縱束和左側鉤束FA值降低，同時左側扣帶和左側上縱束完整性受損與抑郁嚴重程度呈正相關。以上纖維束均是連接前額葉皮層和邊緣系統的重要長聯絡纖維，證實了前額葉-邊緣網絡的功能障礙可能是DPD患者的重要病理基礎。SHEN 等[30]首次根據抑郁的嚴重程度對PD患者進行了分層研究，進一步證明前額葉-邊緣回路（主要在左半球）的白質完整性受損與PD 患者的重度抑郁癥狀相關，但與輕中度抑郁癥狀無關。YANG等[31]基于腦邊緣系統的白質纖維束受損特征建立了一個支持向量機機器學習模型，在區分DPD和NDPD方面達到了中等的準確度，該模型可能有助于DPD的個體化診斷。

基于DTI的腦網絡連接發現DPD患者結構性腦網絡整合受損，主要分布在邊緣系統（海馬和海馬旁回），同時受試者工作特征曲線顯示總體效率和特征路徑長度可以區分DPD患者和NDPD患者[32]。PRANGE等[33]表明初發PD伴有情感淡漠和抑郁患者的早期邊緣微結構異常改變，并強調了上行非多巴胺能投射和相關皮質和皮質下網絡的早期破壞的作用。以上這些改變，說明DPD患者不同功能區之間的數據傳輸效率較低，成本較高。受損的大腦網絡數據傳輸可能導致或放大運動遲緩，這是抑郁癥和PD共同突出的軀體癥狀。

雖然DTI 應用廣泛，但DTI 模型是基于水分子運動的高斯分布狀態，低估了腦組織結構的復雜性。目前已經有了更高階的擴散模型用于研究腦白質微觀結構，包括擴散峰度成像、神經突定向擴散和密度成像和擴散譜成像等，但尚缺乏這些新的擴散模型在DPD中的應用研究，需要后續研究補充探索。

4 DPD邊緣系統的fMRI相關研究

BOLD-fMRI 根據腦組織中血氧飽和度成像來間接反映神經元功能活動，主要分為靜息態和任務態。任務態fMRI 是指受試者在執行某種任務或感受某種刺激時，某些大腦區域的BOLD信號會發生顯著變化。靜息態fMRI相比于任務態fMRI，避免了患者不配合造成的差異且操作更為簡單，可反映受試者靜息狀態下大腦神經元自發性活動的改變情況。靜息態常用的分析指標包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）和功能連接（functional connectivity, FC）等。

4.1 任務態fMRI功能改變

MOONEN等[34]在一項包括21名PD患者的情緒加工處理任務試驗中發現，背內側前額葉皮層激活增加，這可能是一種代償性神經機制，通過恢復與疾病病理相關的皮質下邊緣回路的功能障礙，從而調節PD患者的情緒。DU PLESSIS 等[35]在執行獎賞任務的同時進行基因分型和fMRI 發現，DAT1 10/10 攜帶者在眶額皮質有異常的獎賞結果相關活動，這可能反映了該區域PD相關多巴胺能細胞丟失增加，導致情緒處理能力不足。神經獎賞功能異常被認為是抑郁癥的一種可能的生物標志物。在一項基于面部情緒識別任務中發現，PD患者杏仁核活動存在缺陷，這可能與PD患者的情緒遲鈍有關，這種缺陷可以通過多巴胺治療得到部分逆轉[36]。這也進一步證實了PD 抑郁情緒和邊緣系統多巴胺丟失之間的潛在聯系。然而目前研究缺乏與原發性抑郁癥患者的比較，DPD 和原發性抑郁癥是否有共同的神經生物學基礎仍有待進一步探索。由于任務態fMRI容易受多種因素影響，目前關于任務態fMRI的研究較少，相關研究結果的可重復性有待驗證。

4.2 靜息態fMRI功能改變

邱軼慧等[37]分析了DPD 患者神經元活動同步性，發現邊緣系統（內側和旁扣帶回、左側前扣帶回和左側島葉）ReHo 異常，并與抑郁評分顯著相關。有研究發現DPD 患者眶額皮質ALFF 增加，表明局部腦活動異?；钴S[38]。我們還在ZHANG 等[39]的研究中發現DPD海馬旁回-眶額皮質連接性降低。這提示前額葉皮質神經元異?；钴S可能是對邊緣腦區的有效控制作用。另一項研究發現DPD 患者左側杏仁核與雙側內側丘腦的FC 增加，右側杏仁核與左側顳上回和左側海馬回的FC增加，但左側杏仁核與左側殼核、左側額下回和右側小腦的FC 降低[40]。通過以上發現我們總結出邊緣腦區之間的連接性增加和皮質-邊緣網絡之間的連接性降低。邊緣和皮層區域通常負責維持對認知和軀體壓力的穩態情緒控制[41]。目前基于邊緣和皮層區域之間不適當的功能相互作用反映了情緒相關邊緣腦區的高階皮質調節作用受損，從而導致情緒調節障礙。有研究進一步探索了杏仁核亞區功能異常改變，提示中央內側核、基底外側核和淺層杏仁核亞區主要在恐懼回路的低連通性，且與PD 情緒障礙密切相關[42]。還有研究發現DPD患者腹側被蓋區-前扣帶回連接增加，且與PD患者的抑郁嚴重程度相關[43]。這說明存在功能連接代償性增加，證明了中腦皮質邊緣系統功能障礙可能與DPD發病機制有關。李海東等[44]采用排列熵（permutation entropy, PE）算法探索DPD患者大腦復雜度改變，發現右側扣帶回中部腦區PE值有可能成為評估疾病進展的重要指標。

在一項使用度中心性（degree centrality, DC）和多頻段分析方法研究腦網絡變化中，LIAO 等[45]發現DPD患者在前額葉、邊緣系統和基底神經節的多個頻段中表現出異常的DC 值，其中slow-4（0.027～0.073 Hz）頻段對檢測邊緣網絡中的異常神經活動更敏感。HUANG等[46]發現DPD患者存在島葉網絡嚴重受損，且突顯網絡（salience network, SN）和執行控制網絡（executive control network, ECN）之間的連接中斷可能是PD 患者出現抑郁癥狀的原因之一。LIAO等[47]提示DPD患者存在三重網絡模型異常，包括默認模式網絡（default modenet work, DMN）、ECN和SN，其中從SN 到ECN/DMN 的連接斷開可能導致對邊緣和皮質下結構的自上而下的認知調節中斷，這可能涉及抑郁癥的發作和維持。QIU等[48]表明DPD患者雖處于病理狀態下，但仍保留了小世界屬性，但存在功能性腦網絡拓撲結構受損，主要涉及顳葉-枕葉視皮層和前額葉-邊緣網絡。

根據以上研究，我們發現靜息態fMRI 的可重復性及分析方法多樣化被廣泛運用于DPD研究，目前已明確DPD 患者存在廣泛神經活動異常改變。雖然受影響的腦區或腦網絡在不同研究中有所不同，但多數研究結果中重疊的受累腦區均集中在邊緣系統，進一步表明邊緣系統是早期檢測DPD 較有潛力的神經影像生物標志物。

5 DPD邊緣系統的灌注MRI相關研究

ASL是一種基于核磁血流標記的非侵入式的動脈血流量測量的成像技術。PD 患者的神經元丟失與局部腦血流量改變和代謝需求減少有關。最近的研究表明，PD 患者存在皮質低灌注區，這些區域與運動和非運動癥狀有關。WEI等[49]使用DTI和ASL的聯合評估報道了在前額葉和海馬中觀察到的低灌注可導致PD認知障礙和抑郁，表明這兩個區域的FA和CBF值作為早期PD患者非運動癥狀功能障礙的潛在標志物的可行性。李昕陽等[50]報道了DPD患者存在多個腦區的腦血流灌注異常改變且主要呈現低灌注模式，并提示大腦邊緣系統血流灌注減低與DPD的發生存在相關性。目前為止，大多數ASL研究關注的是PD患者認知障礙相關的灌注變化，然而針對PD情緒障礙的腦血流灌注模式仍不清晰，需要更多的研究進行驗證補充。

6 總結及展望

綜上所述，神經影像學研究能夠發現DPD腦邊緣系統的腦體積、腦皮層形態學、腦白質微觀結構、腦功能及腦灌注等方面的異常，對理解DPD的神經生物學基礎有很大幫助，也為DPD早期診斷到治療干預提供了潛在的影像學標志物。此外，我們也發現了未來的一些研究方向：（1）sMRI 研究方法較單一且關于DPD 邊緣系統研究相對較少，未來需更全面及多樣化的方法來豐富、更新研究結果；（2）針對邊緣系統腦結構及功能改變大多僅從整體水平研究，未來需進一步從更細微的亞區結構探索其在DPD發病機制中的精細作用；（3）現有研究中樣本量較少，且大部分研究為橫斷面研究，未來需多中心、大樣本研究，開展治療前后不同階段的縱向研究，以確定疾病轉化和預測的影像學標志物；（4）目前對DPD腦代謝及灌注方面研究仍然有限，未來需要進一步豐富相關研究及結合更多新技術、新方法，可幫助我們更好地建立完整的DPD多模態MRI體系，指導臨床診斷及治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：苗延巍設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；屈明睿起草和撰寫稿件，分析文獻及研究進展；高冰冰主要負責分析或解釋文獻，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。