中風后運動功能恢復相關神經重塑機制的MRI研究進展

吳泳兒，李靜，厲勵，侯思遠

作者單位：1.南京中醫藥大學附屬醫院（江蘇省中醫院）針灸康復科，南京 210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院（江蘇省中醫院）放射科，南京 210029；3.南京中醫藥大學附屬醫院（江蘇省中醫院）腦病中心，南京 210029

0 前言

腦中風發病急、搶救難，嚴重者可導致不可修復性殘疾甚至死亡，其中運動缺陷是缺血性中風最常見和最具破壞性的癥狀之一[1]。大多數患者會經歷不同程度的運動功能自發恢復，這在很大程度上取決于大腦結構功能重組以及代償功能喪失的能力[2]。目前多項動物研究表明[3-5]，受損運動區域的結構功能會重塑或映射到損傷周圍的存活組織，與損傷區域具有相似功能但遠離損傷的大腦區域也被證明可以補償功能喪失。

MRI 技術提供的非侵入性方法對于研究支持人類功能恢復的神經機制非常有效[6]，改變了神經生物學以往依賴于動物實驗、尸體解剖等的局面。因此，本文主要對中風后運動功能恢復的相關MRI 研究進行歸納分析，了解中風后MRI結構及功能標記物的縱向變化及其與運動功能恢復之間的關系，總結運動功能恢復的可能神經機制，為臨床康復治療提供有價值的重要信息。

1 腦結構重組

中風后運動功能的恢復除了與大腦核心部位的損傷有關外，在結構上與病變相關的遠端皮層區域及未受影響的運動相關腦區也有密切關系[7-8]。結構MRI（structural MRI, sMRI）具有采集成本低、復測可信度高、結果客觀可信等優勢，提供了高分辨率的腦內結構對比圖像，基于體素的形態學測量（voxel-based morphometry, VBM）可以檢測大腦灰質的形態學特征（如皮層厚度、體積及密度等）。

研究顯示[9-10]，中風患者的同側初級運動皮層（primary motor area, M1）皮質厚度減少，這可能是繼發于運動通路損傷的逆向軸突變性。DIAO 等[10]發現在右側皮層下中風患者的雙側輔助運動區（supplementary motor area, SMA）及旁中央小葉（paracentral lobule, PCL）灰質體積（gray matter volume, GMV）增加，且運動恢復與雙側SMA 的GMV 增加相關，表明SMA對皮層下中風的運動恢復具有補償作用，但沒有在左側皮層下中風患者發現這種變化，說明這種重組模式可能存在半球異質性。另有研究[11]發現基底節區中風患者和腦橋中風患者SMA 的GMV 均顯示增加，還發現左側腦橋中風患者楔前葉及右側基底節區中風患者額中回的GMV增加，結果說明基底節中風與腦橋中風患者的重組模式既有共性變化也存在異質性。LIU 等[12]通過對81 名皮層下中風患者的縱向數據集探討不同恢復程度的患者之間皮質結構變化演變模式的差異，結果顯示部分恢復的患者大腦區域的皮質厚度、表面積和體積逐漸減少，而完全康復患者表現出前額、顳部和枕部皮質厚度、表面積和體積逐漸增加。

我們不難發現，大腦皮層區域參與結構重塑且促進運動功能恢復的主要腦區集中在額葉（運動相關皮層）；但其他遠隔區域的皮層結構變化結果比較復雜、一致性較差，可能與損傷位置、左右半球、運動恢復程度、評估時間等都有一定的關系。結構MRI研究方法仍需不斷改進，以盡可能擴大變形的自由度，減少平滑處理后的模糊效應，從而更好地深入了解皮層結構重塑的客觀變化，為不同部位皮層下運動通路中風患者制訂個體化、有效的康復治療措施提供理論支撐。

2 腦白質連接重組

皮質脊髓束（corticospinal tract, CST）作為大腦支配脊髓運動神經元的主要路徑，是協調和控制肢體自由活動的主要解剖連接[13]。動物實驗研究表明[14-15]，中風后白質存在一定的自發重塑，CST 軸突的發芽和再生促進了損傷后運動功能的恢復。CST完整性已被用來作為預測中風后最常見的神經影像學生物標志物[16-17]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可無創監測纖維束解剖連接的改變，其中各向異性分數（fractional anisotropy, FA）受髓鞘形成、直徑、密度和軸突方向的影響，可用于客觀量化中風恢復期間CST結構的完整性和重組。

XIA 等[18]發現，病灶側剩余CST 的FA 在中風后的第一周內呈下降趨勢，隨后在接下來的12 周內呈縱向上升趨勢。FA 早期降低可能是CST 退化或者水腫所致，但后期的增加表明了CST 的增殖重組[19-21]。此外，該研究并沒有發現病灶對側CST 的FA 有顯著變化。LU 等[22]卻發現中風后第7 天到第90 天不僅病灶側CST的FA逐漸增加，對側CST也存在重塑。目前病灶對側CST 是否發生重組，多項研究結果不一致，這可能跟患者納入標準（病灶部位、病灶體積等）、DTI分析方法等有關。綜合上述研究，提示中風后前3個月是CST 重組的最佳時間窗，且同側CST 的重組與良好的運動結果相關。然而，LIN 等[23]的研究結果表明，CST 的FA 改善發生在3 個月之后，超過了傳統的中風后3個月的恢復期，并與運動功能恢復有關。因此該研究提醒我們，即使超過了三個月的運動恢復期，CST 也會經歷一定程度的結構重塑，這個結果可能在指導神經康復方面發揮作用。

CST 平常被當作一條纖維束來看待，多數研究使用源自M1 的CST 纖維概率圖來計算屬性并追蹤。然而，大約50%的CST 輸入來自其他高階運動區域。ITO 等[24]發現，源自于腹側前運動（ventral premotor,PMv）皮層和M1 的CST 損傷負荷與中風運動嚴重程度的相關性比單獨源自M1 的CST 損傷負荷相關性更強，這表明高階運動區域增加了運動損傷的臨床相關性。另一項研究[25]還發現除了M1之外，源自于SMA的CST與運動結局和大腦結構變化密切相關。因此，我們應該將不同皮層來源的CST 纖維束與不同的結構或功能變化聯系起來，這可能有助于了解皮層下中風后的繼發性腦改變。

CST 通路的恢復與重組在中風患者運動恢復中至關重要，然而相關輔助運動纖維束如網狀脊髓束、前庭脊髓束等在中風患者運動預后中的作用尚不完全清楚。今后的研究應集中在輔助運動纖維在中風患者運動恢復中的動態變化，這將對運動相關腦白質連接重組作出重要補充。眾所周知，DTI 的成像時間長，磁敏感偽影較為明顯，即使利用場圖進行偽影校正處理后，前額及顳極部位的圖像仍會存在一定程度失真或扭曲，這可能會影響檢測結果的準確性。

3 腦皮層功能重組

除了結構可塑性，中風后大腦皮層功能變化也被研究。功能MRI（functional MRI, fMRI）是一種分析皮層功能活動及功能連接的神經影像技術，主要分為對局部腦區活動的研究和腦區間連接模式的研究。局部腦區活動的研究方法包括任務誘導功能MRI、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）；腦區間功能連接（functional connectivity, FC）主要檢測大腦區域之間的大規模功能整合。

3.1 局部腦區活動分析

多項任務態fMRI研究表明[26-27]，在中風患者恢復過程中雙側運動區域的神經活動不同程度地增加，主要集中在M1、腹側和背側前運動皮層以及SMA。有研究表明[28-29]，中風患者在移動患手時，受損大腦半球M1、前運動皮層及SMA 的神經激活增強。另一項Meta分析[30]也證實病灶側M1的充分激活水平是中風后良好運動表現的先決條件。激活增強的M1區在休息期間也表現出功能重組。ZHANG 等[9]發現，中風患者同側M1 區在靜息態下表現出ALFF 活動增加，且與其他感覺運動相關區域的FC 都有所增加，這強調了中風后M1 區域大規模功能重組的作用。因此同側M1 對中風患者功能恢復非常重要，其機制與補償大腦損傷有關[31]。然而病灶對側半球運動皮層激活的功能作用仍然存在爭議[32]。有報道稱在中風后有嚴重運動缺陷患者中發現對側M1和前運動皮層區域表現出更高的激活，但在輕度運動缺陷患者中沒有發現類似結果[33]。因此，損傷對側M1 的功能變化是否存在運動補償或運動抑制尚待進一步研究。

3.2 腦區FC分析

中風除了會引起局部腦功能活動變化外，運動相關腦區間FC模式也會存在變化[34-35]，這可有助進一步加深對中風后運動功能恢復的理解。兩種基于fMRI 的連接方法揭示了中風后FC 的變化，包括靜息態FC（resting state FC, rsFC）和任務相關有效連接（task- related effective connectivity, trEC）。

不同研究[36-38]報告了中風后rsFC的特征性變化，突出了半球間M1-M1連接的關鍵作用，且隨著功能恢復，這種連接強度首先減少，然后再增加。除了半球間連接外，損傷嚴重患者同側半球內M1-前運動皮層之間rsFC 也會增加[39]，且與運動恢復相關。一項關于康復刺激運動恢復的神經機制研究進一步驗證[40]，與對照組相比，通過刺激同側M1 腦區，會誘導同側M1 與雙側SMA、對側M1 及前運動皮層等運動腦區rsFC 水平顯著更高，且握力的恢復明顯更強。當然，中風后運動功能的恢復除了涉及相關運動腦區FC的重組，還涉及與高級認知控制區（如額中回）[41]以及初級感覺區域（距狀回）的FC 改變[42]，這可能與運動執行需要相關的大腦區域之間的功能交互作用相關。

和rsFC 相比，trEC 可以進一步研究腦區間信息傳遞的因果關系和連接強度，更有效地說明不同腦區間神經活動的耦合關系，在研究中風恢復的神經機制上具有重要的應用價值和前景。PAUL 等[43]利用動態因果模型（dynamic causal modeling, DCM）技術評估了中風患者任務相關有效連接trEC，結果發現運動任務激活增強了病灶側前運動皮層到M1的效應連接強度，且其增強程度與運動功能康復正相關，并推測該興奮性效應連接是大腦半球內的任務特異性補償的重組形式。SCHULZ 等[44]通過任務態功能MRI（視覺引導握力試驗），發現了運動功能恢復良好的中風患者同側頂葉（頂內前溝）和額葉運動區域（M1）之間任務相關的雙向連接顯著增強，提示該額頂網絡是中風后可塑性變化的重要回路，在復雜的運動功能和恢復過程中可能起著更重要的作用[45]。

fMRI 的分析方法多樣，既可以觀察局部腦區活動，又可以發現腦區之間連接模式和交互作用的改變，是探索卒中后運動功能恢復機制的有力手段。然而上述研究分析方法單一且各有局限性，因此在后面研究中我們應該將多種分析方法相結合，相互補充。除了繼續關注運動相關腦區的功能變化，其他腦區（如認知、語言等）與運動功能預后之間可能也存在一定的關系，值得我們進一步探討。

4 腦網絡重組

圖論是研究復雜腦網絡的基礎，通過圖論的方法建立全局網絡或局部網絡，從新視角、多角度地了解中風后恢復過程中節點網絡的拓撲屬性變化[46-47]，且這些變化可能對運動恢復至關重要[48]。

從全局屬性來看，圖論分析[49]表明中風恢復期患者的運動執行網絡越來越隨機，雖然網絡屬性朝著偏離正常的方向發展，但卻和患者運動功能改善存在相關，這也是一種運動功能重組優化的模式之一。LEE等[50]也證實，中風發作后3個月內，網絡的拓撲結構向隨機網絡轉移；同時作者還發現了同側半球網絡的特征路徑長度隨中風時間縱向降低（其特征是高網絡效率），與中風后3個月恢復較好相關。從局部節點水平出發，有研究[51]發現中風對側半球初級感覺運動皮層及輔助運動區介數中心度顯著增加，并與上肢Fugl-Meyer 運動評分改善之間存在顯著相關性。HUANG等[52]研究結果表明右側中風患者的右側枕外側皮質節點度顯著降低，與上肢功能恢復顯著相關，并指出該皮層區域可能作為非侵入性腦刺激治療的潛在靶點，以改善中風后上肢運動功能的恢復。

中風患者運動執行網絡朝著優化的運動功能重組模式轉換，且其網絡中的拓撲屬性值在預測中風后運動功能的恢復中有很大潛力，可作為康復治療措施有效程度的評價標準之一。此外，其他網絡比如感覺運動網絡、默認模式網絡等拓撲的變化也值得進一步探討。然而，圖論指標多且繁雜，腦節點和邊的定義不同、使用的解剖圖譜不同都可能會造成結果的不同。因此，為了精確使用，還需要對其進行深入理解和研究。

5 總結和展望

本文綜述了近年來關于中風患者運動功能恢復相關神經重塑機制的MRI研究，發現中風恢復過程中多個運動相關腦區的灰質形態及白質微結構、功能活動局部或全局都發生了不同程度的重塑。今后的研究應該將多種模態MRI相互結合且相互印證，綜合考慮病灶位置、梗死時間等重要因素，找出可靠的影像標記物，為中風康復制訂有效的治療策略提供重要的參考意義，幫助患者獲得最大程度的康復。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李靜設計本綜述的框架，對稿件重要內容進行了修改，獲得了江蘇省衛健委醫學科研立項項目和江蘇省中醫藥科技發展計劃項目的基金資助；吳泳兒起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的文獻；厲勵、侯思遠獲取、分析或解釋本研究的文獻，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。