磁共振灌注成像技術在腦小血管病中的應用及研究進展

劉丹，王濤，魏梅，蔡吉勇

作者單位：重慶醫科大學附屬璧山醫院（重慶市璧山區人民醫院）放射科，重慶 402760

0 前言

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）是指腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、靜脈和小靜脈、毛細血管等發生病變而引發的一組病癥[1-3]。其常見影像特征主要包含新近皮層下小梗死、推測為血管源性的腔隙、腦白質高信號、血管周圍間隙和腦萎縮[4-5]。隨年齡的逐漸增長，CSVD 的發生率也顯著增加，影響著一半左右年齡超過50 歲及幾乎所有的90 歲以上人群[6-7]。CSVD 患者多數沒有明顯的臨床癥狀，只有少部分會發生腦卒中、認知功能障礙和情緒障礙等。但它是引起血管性認知障礙（vascular cognitive impairment, VCI）的主要影響因素，40%左右的老年癡呆癥與CSVD之間存在一定的關聯[5,8-9]。

目前認為，CSVD 是一種由于神經血管單元（neurovascular unit, NVU）功能異常引起的全腦功能紊亂性疾病。由神經元、星形膠質細胞、血管內皮細胞等組成的NVU的主要作用為調節腦灌注，修復神經髓鞘，消除人體代謝產物等[1,6]。慢性腦缺血與低灌注、組織間液回流障礙、炎癥反應和遺傳等因素單獨或共同作用引起的NVU 結構或功能改變均能誘發CSVD 的發生[10-12]。而其中主要的致病機理是慢性腦缺血與低灌注，特別是在與年齡增長之間呈現一定相關性的CSVD中[1,13-14]。

臨床上應用的磁共振灌注（magnetic resonance perfusion, MRP）成像技術主要分為兩大類：一類是基于外源性示蹤劑的MRP技術，主要包括動態磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast, DSC）成像和動態對比增強（dynamic contrast enhanced,DCE）成像兩種；另一類是非對比劑MRP 技術，以動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）灌注成像為代表[15]。近年來，隨著MR 灌注成像技術的發展，其在CSVD 的應用也越來越廣泛，本文就MRP 技術在CSVD 中的實踐運用和相關研究的進展情況進行綜述，以期為腦小血管病的早期診斷及預后評估等提供客觀依據，為未來的腦小血管病研究提供更多的視角。

1 MRP技術

1.1 DCE-MRI的基本原理與相關參數

DCE-MRI 通過獲取注入對比劑前后的圖像，記錄隨時間變化的MRI信號強度，來反映待檢機體組織的動態增強特性，獲得定性、半定量和定量參數。通過選擇合適的藥代動力學模型，DCE-MRI 能準確計算滲漏速率（Ktrans）、滲漏曲線下面積（area under the curve, AUC）及局部腦血漿容量（fractional blood plasma volumes, Vp）等定量參數，進而反映機體組織血流灌注和毛細血管通透性的改變[13,16]。

1.2 DSC-MRI的基本原理及相關參數

DSC-MRI 采 用T2 灌 注 加 權 成 像（perfusion weighted imaging, PWI）序列，在順磁性對比劑的作用下，患者血管內局部磁場表現出一定的不均性，這導致T2 PWI信號明顯減弱，在一定范圍內，組織對比劑濃度同T2 或T2*弛豫率的改變存在線性相關。將信號隨時間變化的曲線轉換為組織對比劑濃度的變化曲線，就能求解獲取相對腦血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）、相 對 腦 血 容 量（relative cerebral blood volume, rCBV）、平均通過時間（mean transit time, MTT）和對比劑峰值時間（time to peak, TTP）等參數，反映腦組織的血流動力學狀況[16-17]。而通過特定的分析方法還可以提供反映血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）滲漏的參數——K2[18]。

1.3 ASL的基本原理與相關參數

ASL 的原理是在動脈血進入待測機體組織前，用特殊的射頻脈沖對其質子進行磁性標記，之后經過標記處理的血液就會進入到腦組織中，進而獲取相應的標記像，之后將其與未標記的對照像相減，抵消掉靜態組織的信號，得到腦血流量（cerebral blood flow, CBF）加權像[19-20]。多延遲ASL 作為ASL 的一項擴展技術，通過采集多個延遲時間（postlabeling delay, PLD）的腦灌注圖像，還可以得到動脈到達時間（arterial transit time, ATT）和腦血容量（cerebral blood volume, CBV）等參數，進而更加精準地反映腦灌注程度[21-24]。

2 MR灌注成像在腦小血管病中的應用

2.1 DCE-MRI在腦小血管病中的研究

越來越多的證據表明，血管內皮功能障礙是CSVD 的早期改變[1,25-26]，血管內皮功能障礙導致BBB通透性增高，但是與CSVD 有關的BBB 通透性增高微乎其微，而DCE-MRI 可以敏感捕捉到這種變化，現已成為對CSVD 患者BBB 滲漏定量測量的首選成像技術[13,23,26]。其參數Ktrans代表對比劑向腦血管外間質滲透的速度，這是反映BBB 通透性的重要指標，Ktrans值越高，代表著滲透性越高，提示內皮細胞越不完整；而其另一個參數Vp則與CBF 相關，可以反映腦灌注的情況。ZHANG 等[27]使用DCE-MRI 量化臨床確診的CSVD患者與匹配的對照組的BBB滲漏率和空間范圍，顯示CSVD 患者的正常腦白質區（normal appearing white matter, NAWM）、腦白質高信號區（white matter hyperintensities, WMH）和皮層灰質區（cortical gray matter, CGM）的泄漏量較對照組更大，這充分表明BBB 功能障礙在CSVD 患者中是廣泛存在的；WONG 等[11]的一項研究也發現在CSVD 患者的WMH 和NAWM 中均出現了BBB 損傷和灌注不足，并且越靠近WMH 時這種改變越明顯；STRINGER 等[28]的一項研究也得出了類似的結論。

LI 等[29]的橫斷面研究揭示了認知功能隨WMH 和深部灰質區（deep gray matter, DGM）的滲漏率的增加而下降；KERKHOFS 等[30]在研究過程中選取51 名CSVD 患者為研究對象，開展了2 年的隨訪，研究結果顯示，較高的BBB滲漏率與認知能力減退之間存在一定的關聯，并且發現了常規MRl表現正常的腦白質區中BBB 的滲漏與認知能力的整體下降有關，這表明，在腦白質出現形態學異常之前，其中的BBB損傷就參與了CSVD 的進展。這提示我們DCE-MRI 測量的定量參數也許可以作為CSVD 早期識別的一個指標，并最終用于治療的開發和監測?；贑SVD影像學標志物綜合測量得出的CSVD影像總負荷評分優于單一的影像標志物，在認知功能監測方面的敏感度更高[31-32]。有研究關注到BBB 損傷和灌注不足與CSVD 影像學總負荷評分的關系。LI等[33]的一項研究顯示CSVD患者的Ktrans和滲漏AUC 均與CSVD 總MRI 負荷呈正相關，而NAWM、CGM和 中的Vp與CSVD總MRI負荷呈負相關。

總之，以上研究表明了DCE-MRI 在評估CSVD 患者BBB 完整性及反映腦灌注水平方面的應用價值。但DCE-MRI 對BBB 滲漏的定量測量依賴于藥代動力學模型的選擇，其中Patlak 模型和Extended Tofts模型最常用于評價腦部病變BBB 破壞情況。Patlak模型主要考慮對比劑由血管內向血管外細胞外間隙的滲漏，而忽略了血管外細胞外容積值及其向血管內的回流。而Extended Tofts模型則強調了血管外細胞外間隙及對比劑由血管外細胞外間隙向血管內回流，但其如果用于低水平BBB 滲漏的評估，有可能會過度估計血管外細胞外間隙及對比劑由血管外細胞外間隙向血管內的回流，從而影響數據的準確性[34]。所以Patlak 模型是目前公認的用于低水平BBB 滲漏的示蹤劑動力學分析的模型。但所有這些模型都只是對生理狀態進行了假設，生理狀態與這些模型的實際偏差可能會混淆測量，且這些偏差目前無法量化[35]。除此之外，DCE 掃描時不同的對比劑、不同的注射速率、不同的動態掃描時間均可能會對結果產生影響，從而降低研究結果的可重復性及推廣應用價值，故尚待更深入的研究確立標準掃描及后處理方案。

2.2 DSC-MRI在腦小血管病中的應用

BERNBAUM 等[36]的一項隨訪研究使用DSC-MRI 評估基線CBF 與隨訪時WMH 進展之間的關系，結果表明，CBF 每增加1 mL/100 g/min，隨訪影像學檢查中出現新發WMH 的概率降低0.61，而NYLANDER 等[37]的一項研究得出了與之矛盾的結果，他們對75 歲的老年CSVD 患者進行了為期5 年的隨訪研究，結果卻顯示rCBF 與WMH 體積或WMH 體積進展無關。矛盾的結果促使研究者們尋求新的參數，DEWEY 等[38]的一項研究聯合使用了DSC 和DCE 技術，同時測量了無癥狀的CSVD 患者WMH 和NAWM 內的MTT、CBF、CBV、Ktrans和K2，結果顯示WMH和NAWM的CBF之間沒有顯著性差異，但WMH 的MTT (CBV/CBF)升高，這表明在CBF 改變前，WMH中即存在MTT 升高。這項研究還發現高的K2 值與WMH 總體積顯著相關，這表明在這些無癥狀患者中，WML 體積的增加與BBB 破壞的增加相關，同時也提示我們，除CBF之外，DSC-MRI提供的其他定量參數也可以為CSVD 的評估提供有價值的信息，因為MTT 可能是在CBF 受到影響之前的缺血性疾病無癥狀階段的早期標志物，而反映BBB 破壞程度的K2 值可能揭示疾病進展的過程。另外，基于DSC的血管構筑成像可以記錄比毛細血管血流非均質性更多的微血管構筑變化，可能被用于評估CSVD 早期腦微血管系統的動態變化，提供新的成像生物標記物[39]。

綜上，DSC-MRI 在CSVD 的研究中也有獨特的價值，但是目前該技術仍存在一些缺陷。首先，和DCE-MR 一樣，需要使用釓對比劑會限制其在腎功能受損患者中的應用，同時，由于釓對比劑分子尺寸較大，因此可能需要BBB 破壞達到一定程度才能使用DCE 和DSC-MRI 檢測到其滲漏情況，對早期的改變可能還是不夠敏感；其次，由于對比劑濃度與動脈輸入函數中的信號變化和部分容量效應之間缺乏直接的線性關系，因此，通常得出的都是CBF 相對值；再者，除CBF 之外，DSC-MRI 衍生出的其他定量參數，如K2 等，依賴于分析中使用的特定MR 成像參數和分析方法。未來還需要更多的研究進一步提高DSC-MRI在CSVD的實際應用及推廣價值。

2.3 ASL在腦小血管病中的應用

新型ASL 序列的開發使腦組織的CBF 測量更加細化和可靠[40-41]。一項應用三維偽連續ASL（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D pCASL）的研究顯示，PVWM是全腦局部灌注最低的區域，與WMH 最常見的區域相吻合[42]。這提示腦室周圍CBF 可能是CSVD 的早期生物標志物。JANN 等[43]的一項研究同樣應用了3D PCASL技術，結果顯示大腦中動脈穿支區域的rCBF 是最有可能的血管性認知障礙的候選生物標志物之一。另一項研究顯示動脈硬化性CSVD 的深部區域CBF 與CSVD 總MRI 負荷呈負相關，也提示深部區域CBF 具有提示預后的潛力[44]。另外一些研究利用ASL 基于全腦體素水平進行CBF 的準確量化和比較，如張駿[45]利用ASL 對CSVD 患者和健康對照人群進行對比研究，提示CSVD 人群同時存在CBF 降低和升高的腦區，CBF降低的腦區主要包括左側背外側前額葉、右側小腦和左側舌回，而CBF 增加的腦區則包括雙側殼核，且左側背外側前額葉CBF與額葉功能、注意功能存在顯著相關，并且其CBF 隨著疾病嚴重程度增加而顯著降低，右側小腦CBF 和額葉功能呈顯著正相關，而左側殼核CBF與額葉功能、即刻記憶和延遲記憶存在負相關。還有一些研究結合ASL 和血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）功能MRI 研究CSVD 合并認知障礙或步態障礙的神經血管耦合變化，分析局部CBF 和神經元活動之間的關系[46-47]。最近的研究表明，利用三維加權擴散ASL 能夠對BBB的透水性的改變情況進行精準地檢測，通過這項新技術測量的水交換率具有良好的可重復性，并與WMH 負擔、血管危險因素和臨床終點（如認知測試表現）相關，由于水分子比釓對比劑小得多，跨毛細血管的水交換主要通過水通道蛋白進行，因此與常規對比增強MRI相比，評估水交換率有可能在疾病進展的早期階段更直接和敏感地評估BBB功能障礙，這將是CSVD 和VCI 早期診療的重要生物標志物[48]。另外，多期延遲ASL 在CSVD 的研究中也有其獨特的應用價值。多期延遲ASL 的優勢主要為可根據ATT調整PLD，從而準確定量CBF。通過不同時間的PLD ASL 成像所定量的CBF 可以反映側支血流情況，從而更真實反映腦血流代償及儲備情況[49-50]，同時，在CBF無顯著變化時，多期延遲ASL即可以獲取敏感度更高的ATT 和CBV 的具體變化，進而更加精準地反映灌注的水平[21]。經過復雜的計算，多期延遲ASL 還可以得到反映血管周圍清除通路清除功能的參數——T1eff。NEUMANN 等[20]的一項研究發現，局部低灌注與CSVD各項影像標志物密切相關，隨著CSVD嚴重程度的增加，CBF 減少，ATT 增加，尤其是在白質感興趣區。此外，與對照組相比，CSVD 患者的灰質和白質的平均T1eff亦更長，這表明患者的清除功能受損。血管反應性（cerebrovascular reactivity, CVR）是指在各種刺激下腦血管收縮或舒張的能力，用來評估腦血管儲備 功 能[51]。CVR-ASL 可 以 同 時 提 供CBF 及CVR 的 測量[52-53]，可以用于探討CSVD患者在高代謝需求挑戰下的腦血流動力學，為CSVD 臨床診療生物標志物的相關研究提供新的思路[54]。

總之，ASL作為一項灌注成像工具應用于CSVD的臨床及科研，技術上的不斷有新的突破使這種方法更加可靠和敏感。該技術無須任何輻射或對比劑注射，適用于縱向研究的重復掃描或不適合進行DCE或DSC-MRI的人群（如腎功能不全的患者）。但是較DCE或DSC-MRI 技術而言，其可獲得的參數相對單一，同時，未來的研究也需要進一步評估不同制造商的MRI掃描儀之間ASL相關定量數據的重測可重復性。

3 總結和展望

CSVD 影響大多數老年人。隨著對其病理生理研究的不斷深入，更加敏感、準確的影像標志物不斷被發現和驗證。

MR灌注成像技術方法多樣，DSC-MRI、DCE-MRI和ASL 可分別從不同角度對CSVD 進行評估。DCE-MRI主要用于評價BBB 完整性，DSC-MRI 可以獲得多個灌注參數，反映腦組織的血流動力學狀況，ASL 既可以提供反映腦血流灌注的參數，通過技術的不斷優化及融合，還可以提供反映血-腦屏障完整性和血管反應性的相關參數。這些技術可以幫助我們及早識別CSVD 病理特征，對大腦微結構和血管功能等進行檢測分析，使CSVD有希望得到早期診斷與早期逆轉，也可以為潛在保護性藥物的效果評估提供技術支持。但目前的研究尚存在一些可以改進的地方：首先，采用的感興趣區勾畫方式不統一，部分研究中為人工勾畫，這樣的方式效率較低且難以保證研究結果的一致，未來研究CSVD 相關灌注參數和BBB 破壞程度需要自動化技術，以確保分析的一致性和效率；另一方面，目前的研究多為單一模態MRI，未來的研究可以著眼于采用多模態MRI 研究，以求多角度、更深入地了解CSVD患者的大腦結構和功能情況；最后，目前的研究多為小樣本的橫斷面研究或隨訪期較短的隊列研究，難以觀察到相關參數在CSVD 疾病進程中的長時程、動態變化并探索其在CSVD 預后預測中的意義，未來可能還需要更大規?；蚋L隨訪期的多中心研究來證明參數的有效性、提高其推廣應用價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王濤設計本綜述的方案，對稿件重要的內容進行了修改；劉丹獲取、分析本綜述的文獻，起草和撰寫稿件；魏梅和蔡吉勇獲取、分析本綜述的文獻，對稿件重要內容進行了修改，魏梅獲得了重慶市科衛聯合醫學科研項目青年基金項目資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。