MRI評估直腸癌區域淋巴結轉移的研究進展

樊競泓，張勝潮

作者單位：1.山西醫科大學醫學影像學院，太原 030001；2.太原市第四人民醫院磁共振室，太原 030053

0 前言

結直腸癌是世界第三大癌癥[1]。淋巴結轉移是直腸癌轉移的主要方式，影響著患者的治療及預后[2]。目前對于局部進展期或有淋巴結侵犯的可切除直腸癌患者原則上推薦新輔助放化療后直腸系膜切除術[3]，因此治療前需要準確評估區域淋巴結狀態。常規MRI 能夠多方位、多序列成像，可以直接觀察淋巴結的大小及形態等，目前已成為術前評估淋巴結的主要影像手段[4]，但其準確度并不高。功能MRI 能夠反映目標組織的水分子擴散、血流灌注及組織微觀結構改變等[5]，可以較常規MRI 更早地發現淋巴結轉移。影像組學可以提供組織中肉眼無法識別的微觀信息，在評估淋巴結狀態上是很有前景的方法[6]。本文旨在整合常規MRI、功能MRI 及影像組學對直腸癌區域淋巴結評估的最新進展，為臨床診治提供堅實的理論依據及新思路。

1 常規MRI

常規MRI主要通過評估淋巴結大小、形態及信號等來判斷其狀態[7]。當淋巴結短徑超過5 mm、邊界不規則或內部信號紊亂時懷疑淋巴結存在轉移[8]。高分辨MRI 既有常規MRI 的掃描優勢又有較高的空間分辨力，常用來評估淋巴結。有研究[9]表明高分辨MRI 評估直腸癌術前淋巴結分期的敏感度和特異度分別為73%和74%。熊健等[10]應用高分辨MRI 分析102 例直腸癌患者盆腔側方淋巴結的形態學信息，發現惡性淋巴結短徑大于良性淋巴結，且短徑的診斷價值最高，這是因為腫瘤細胞的轉移使得淋巴結內部細胞增多，體積增大。但是也有研究顯示短徑較小淋巴結也有惡性的可能，同時增大的淋巴結亦可能是反應性增生[11]。CURVO-SEMEDO 等[12]研究還顯示出淋巴結無論轉移與否，其體積均趨于減小。這些研究表明不能僅用大小來評估淋巴結狀態。聯合形態學特征可以提高評估淋巴結狀態的準確度。楊彥松等[13]認為高分辨MRI 中淋巴結大小結合其形態特征對良惡性淋巴結診斷的準確度高于單純的淋巴結大?。?9.53% vs.69.03%）。李夙蕓等[14]對T1-T2 期直腸癌患者良惡性淋巴結進行評估發現，通過淋巴結內部信號可以有效評估術前淋巴結狀態，這是由于淋巴結內部腫瘤細胞的侵犯使其信號紊亂。高分辨MRI可以很好地顯示淋巴結的形態、大小及內部信號，但是放射醫師從圖像上看到的形態學信息具有一定的主觀性，缺乏定量指標。因此在常規MRI上評估淋巴結狀態并不精準，需要尋找更靈敏的評估方法。

2 功能MRI

2.1 擴散加權成像

擴散加權成像（diffusion-weighted imaging,DWI）是一種單指數模型，能反映出組織中水分子的擴散受限程度。表觀擴散系數（apparent diffusion coeficient, ADC）值是其量化指標，惡性組織由于細胞數量多、排布密集，一般會有較高的DWI 信號和較低ADC 值。對于一些有孤立的腫瘤細胞或者微小轉移的淋巴結來說，在其形態學發生改變之前病理生理已經發生了變化。DWI較常規MRI更適合于識別和監測腫瘤[15]，能更早地捕捉到惡性淋巴結信號變化。有研究[16]表明直腸腺癌惡性淋巴結的平均ADC值顯著低于良性淋巴結。這與GE等[17]研究結果一致，并且認為診斷惡性淋巴結的最佳臨界值為1.05×10-3mm2/s。惡性淋巴結ADC 值低是因為腫瘤細胞轉移到淋巴結內增加了淋巴結內的細胞含量，減少了細胞外容積，從而限制了水分子的運動所致。許梅海等[18]研究顯示惡性淋巴結的指數化ADC（exponential ADC,eADC）值比良性淋巴結大。eADC值是由組織在DWI上的信號強度除以其在T2WI 上的信號強度得出的，所以eADC 值排除了T2 透射效應的干擾，較ADC 值能更真實地反映水分子擴散受限程度。但不同的研究中良惡性淋巴結的ADC界值不同。此外，良惡性淋巴結的ADC 值有重疊，并不能完全區分良惡性[19]。由于不同研究當中的樣本量、b值、ADC值計算模型及感興趣區的選擇均存在不同程度的差異，因此ADC值對直腸癌術前淋巴結狀態評估的一致性欠佳。

2.2 體素內不相干運動成像

體素內不相干運動（introvoxel incoherent motion, IVIM）成像是一種由DWI 衍生而來的基于多個b 值的雙指數模型，傳統DWI 參數（ADC 值）僅能反映組織中水分子擴散的受限程度，而IVIM 成像能同時反映組織中水分子擴散的受限程度與組織灌注信息，是更加全面反映活體組織功能學信息的一種技術[20]。IVIM 成像定量參數主要包括真擴散系數（true diffusion coefficient, D）、假擴散系數（pseudo-diffusion coefficient, D*）及灌注分數（perfusion fraction, f）。其中D 值反映了組織真實的擴散程度；D*值與f 值均代表組織的微循環灌注。YANG 等[21]研究表明D 值是區分良惡性淋巴結效能最高的指標，惡性淋巴結有較高的D 值和較小的f值，而D*值在該研究中差異不具有統計學意義。f 值與組織內的毛細血管密度有關[22]，較小的f 值可能是腫瘤細胞侵入使得淋巴結內毛細血管部分消退所致。較高的D 值則是與淋巴結內毛細血管部分消退使得淋巴結內壞死，細胞外空間變大，水分子擴散增加有關。YU 等[23]的研究發現D 值評估良惡性淋巴結的效能最高，并發現惡性淋巴結的D值小于良性淋巴結，這與許梅海等[18]的研究結果一致，原因是腫瘤細胞的侵入使得淋巴結內細胞密度變大，細胞間排列緊實，水分子擴散受限。但不同的是，在許梅海等的研究中D*值診斷淋巴結狀態效能最高，并且惡性淋巴結有著較高的D*值，D*值與組織中血流速度及毛細血管長度相關，惡性淋巴結D*值高可能與腫瘤細胞生長快，血管豐富且通透性高有關。LONG 等[24]認為在淋巴結短徑3-5 mm 組中，惡性淋巴結的D 值顯著低于良性淋巴結；而在較大短徑淋巴結組中，良惡性淋巴結間的D 值差異不具有統計學意義，惡性淋巴結的f值顯著低于良性淋巴結組。D 值差異不具有統計學意義可能是因為內部結構不同，較大短徑淋巴結內易發生壞死；惡性淋巴結f值低是因為在短徑較大淋巴結中生成的腫瘤血管不成熟，基底膜不完整。綜上，IVIM各參數的重復性較差，尤其是D值和D*值，未來還需要大量的研究來進一步驗證其評估效能。

2.3 擴散峰度成像

傳統的ADC 值是組織中自由水呈高斯分布的定量指標，但腫瘤組織的微觀結構復雜、有異質性等使得內部水分子呈非高斯分布。組織微觀結構越復雜，水分子的非高斯性分布越明顯。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）可以為組織中水分子擴散的非高斯分布提供定量指標[25]，能同時客觀地反映組織中水分子擴散受限與組織微觀結構的復雜程度。DKI 參數眾多，其中具有特征性的是平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）和平均擴散率（mean diffusivity, MD）。MK 值反映了感興趣區組織微觀結構的復雜程度，MD值反映了感興趣區組織內水分子的平均擴散率，是非高斯分布偏移校正后的ADC[26]。DKI 在評估腫瘤分級、治療反應、組織類型和遠處轉移方面發揮了較好的作用[27]。目前DKI 已應用于前列腺癌、乳腺癌、腦膠質瘤的腫瘤侵襲性評估。DKI對直腸癌淋巴結的評估也發揮了重要作用。有研究[28]顯示惡性淋巴結的MK值大、MD值小，YU等[29]認為MD 值的診斷效能最高，高于ADC 值。惡性淋巴結的MD 值低是由腫瘤細胞侵犯淋巴結使得淋巴結內擴散受限程度更大所致，這與單指數模型中的ADC值低的原因一致；而惡性淋巴結的MK 值較大是由于惡性淋巴結內部的異質性較大，水分子更偏離高斯分布所致。綜上，DKI 技術的運用可以幫助臨床醫生提高評估轉移性淋巴結的能力。

2.4 動態對比增強MRI

動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是一種通過靜脈注射對比劑提供組織血管信息的成像方式，它間接反映了組織的毛細血管通透性及血流灌注情況[30]。DCE-MRI是通過結合對比劑在惡性組織中分布的藥代動力學建模，獲得反映組織血管密度和通透性的定量指標，常用的指標主要有容積轉移常數（volume transport constant, Ktrans）、速率常數（rate constant, Kep）和血管外細胞外間隙容積分數（extravascular extracellular volume fraction, Ve）等[31]。一項薈萃分析[30]對常規MRI、DWI和DCE-MRI 在鑒別直腸癌良惡性淋巴結診斷價值的評估中發現，DCE-MRI 是診斷良惡性淋巴結的最佳技術，其敏感度為83%，特異度為86%。YANG等[32]發現在短徑＜5 mm 的淋巴結中，惡性淋巴結的Ktrans值較高，并有中等的診斷效能?？盗⑶宓萚33]研究顯示直腸癌惡性淋巴結組的Ktrans、Ve值高于良性淋巴結組，其中Ktrans值的敏感度和特異度分別為85.7%和67.9%，對區分直腸癌良惡性淋巴結的價值較高。馬小梅等[34]應用DCE-MRI對直腸系膜淋巴結定量分析發現，良性淋巴結、反應增生性淋巴結及惡性淋巴結的Ktrans值、Kep值依次升高，但Ve值差異不具有統計學意義，且Ktrans值的敏感度和特異度均高于Kep值。惡性淋巴結的Ktrans值較高可能是因為惡性淋巴結內新生血管結構紊亂、內皮細胞異常，血管表面積及滲透性增加，導致淋巴結的對比劑漏出增加。綜上，我們認為Ktrans值對區分良惡性淋巴結的診斷效能較高，Kep值與Ve值對良惡性淋巴結鑒別還有所爭議。由于DCE-MRI掃描技術規范性的限制以及臨床使用的非普遍性，Ktrans值是否可以作為準確評估直腸癌良惡性淋巴結的定量指標仍需大量研究進行驗證。

2.5 其他功能MRI

2.5.1 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是將化學位移理論與磁共振技術相結合，對體內代謝物進行分析的一種無創性的MRI 檢查技術[35]。組織細胞的代謝水平可以由組織內膽堿及其代謝產物含量的變化來反映，一項應用氫質子MRS（1H-MRS）分析直腸癌的研究[36]顯示，在3.2 ppm 處出現復合膽堿峰是直腸癌的特征，并且在新輔助放化療后該峰會消失，這提示1H-MRS 在直腸癌診斷及評價新輔助放化療療效中有意義。有研究[37]通過1H-MRS分析出直腸癌組織中蘇氨酸、亮氨酸等氨基酸水平較健康對照組高，這可能是癌細胞在增殖過程中對結構蛋白更高的需求所致。這些研究均提示MRS可能在直腸癌診療方面有一定的價值，目前尚未見到MRS評估直腸癌淋巴結狀態的研究報道。MRS 通過反映組織的代謝信息在生化水平上幫助醫師判斷組織的侵襲性，但是由于腫瘤的異質性，MRS重復性低，并且其檢查時間長、易受脂肪組織干擾，應用有一定局限性。

2.5.2 血氧水平依賴MRI

血氧水平依賴MRI（blood-oxygenation leveldependent MRI, BOLD-MRI）能無創地評估組織整體的乏氧狀態，可通過其定量指標表觀-自旋弛豫率（apparent spin-spin relaxation rate, R2*）的變化，反映組織氧代謝的變化。有研究[38]推測侵襲性較強的直腸癌，其腫瘤細胞增殖更快，腫瘤會處于缺氧狀態，缺氧的微環境會導致脫氧血紅蛋白升高，使R2*升高，這為早期檢測和評估直腸癌淋巴結轉移提供了新思路，惡性淋巴結內腫瘤細胞多，缺氧狀態會使R2*升高，但還需要大量研究驗證。ATKIN等[39]還發現R2*與直腸癌患者血管內皮生長因子的表達相關。BOLD-MRI具有非侵襲性、空間分辨率高及可重復性等優點，但是會受到血液pH值、溫度及血容量等的影響。BOLD-MRI主要應用于中樞神經系統的研究，目前應用于直腸癌研究還較少，未來還需大量研究驗證。

2.5.3 超微超順磁性氧化鐵MRI

超微超順磁性氧化鐵（ultrasmall super paramagnetic iron oxide, USPIO）是一種MRI 對比劑，經靜脈注射后到達淋巴結，可被正常淋巴結內的大量巨噬細胞吞噬從而在淋巴結內積累，其順磁效應會減弱MRI信號，在T2WI序列上信號降低[40]。在轉移性淋巴結中，USPIO攝取受到抑制，MRI信號影響較小。STIJNS 等[41]應用USPIO-MRI 評估10 例直腸癌 患者的淋巴結狀態，并將其與組織病理學進行比較，結果顯示惡性淋巴結較良性淋巴結信號高，但準確性不高。這可能是惡性淋巴結內有腫瘤成分使得對比劑累積減少。USPIO-MRI 主要是靠肉眼觀察到的信號高低來決定，有一定的主觀性，目前在臨床的應用還較少，其診斷價值還需進一步驗證。

3 基于MRI的影像組學

影像組學是通過高通量的定量特征提取，然后進行數據分析，將醫學圖像轉換為高維、可利用的數據，以支持臨床決策的過程[42]。有研究[43-44]顯示影像組學在評估淋巴結狀態中發揮了良好的作用。影像組學在直腸癌的診療過程中也有大量應用，如提高分期準確性、評估新輔助治療療效、預測疾病預后等[45]。一項研究[46]應用深度轉移學習對直腸癌良惡性淋巴結進行評估，顯示AUC和準確度分別為0.994和95.7%。李國強等[47]在基于淋巴結T2WI 紋理分析對直腸癌良惡性淋巴結的評估研究中顯示，目標淋巴結六個紋理特征的訓練組和驗證組的AUC 值分別為0.881、0.795，認為紋理分析對直腸癌良惡性淋巴結的評估診斷效能較高，并且準確性和敏感度較高。ATRE 等[48]對40 例直腸腺癌患者回顧性分析發現，MR 形態學特征是區分腫瘤沉積與惡性淋巴結的有效因子，當與MRI紋理分析中的偏度參數一起評估時，效果會有增益。綜上，我們認為各種影像組學分析方法對分析組織異質性有一定的價值。但影像組學也面臨著挑戰，例如不同機構的掃描設備及參數不同、需要大量的研究人群等，未來形成統一的標準及各個機構相互協作共同構建大數據庫可以克服這些不足。

4 小結與展望

評估區域淋巴結狀態對于直腸癌患者的預后及治療決策的制訂至關重要。常規MRI 有一定的主觀性并且診斷效能較差。DWI 可用于評估淋巴結內部的水分子擴散運動，但良惡性淋巴結的ADC 值有重疊，不能完全區分良惡性。IVIM 能更加全面地反映淋巴結內部信息，但其部分參數重復性較差，需要更多研究來驗證。DKI 可以很好地反映淋巴結內部的異質性。DCE-MRI 通過定量分析淋巴結的微循環狀態，提高評估淋巴結狀態的準確度，但缺點是需要對比劑及掃描時間長。MRS 對直腸癌的診斷有一定的提示意義，其在評估淋巴結狀態上可能有一定潛力，期待未來更多有價值的研究。BOLD-MRI 通過無創評估淋巴結乏氧狀態為鑒定良惡性淋巴結提供新思路，但易受到外周環境的影響。USPIO-MRI 也為評估淋巴結狀態提供了新思路，但有一定的主觀性。近年來隨著影像組學的發展，能夠挖掘出圖像背后的信息，這為以后評估淋巴結提供了新方向。未來我們還應該將多種成像方法與影像組學結合，構建出準確評估直腸癌淋巴結的模型，為臨床提供更精準的診斷方式。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張勝潮設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；樊競泓起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本文章的所有方面負責，確保本文章的準確性和誠信。