原發性甲狀旁腺功能亢進癥的診治

楊毓瑩， 孫立昊， 劉建民

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海） 國家衛健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）是一種常見的內分泌疾病，由于甲狀旁腺組織本身異常導致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的不適當分泌，引起血清PTH 水平的不適當增高。甲狀旁腺腫瘤是較常見的內分泌腫瘤之一。根據2022 年WHO 分類，甲狀旁腺腫瘤分為甲狀旁腺腺瘤、 不典型甲狀旁腺腫瘤和甲狀旁腺癌。 PHPT 的經典臨床表現包括口渴、尿量增加、胃腸道癥狀（如便秘）、腎結石、骨質疏松和骨折等。 然而，越來越多國內外的研究表明，PHPT 的癥狀正在逐漸演變，無癥狀PHPT 患者的比例也在不斷增加。近年，人們對PHPT 的發病機制、病理生理改變有了越來越多的新認識[1-2]， 針對PHPT 的病因、診斷和治療提出了指導性的處理意見[3-5]。

臨床表現

PHPT 可以在任何年齡段發病， 女性患病率約為男性的2 倍。 疾病的嚴重程度和病程長短會影響PHPT 的癥狀和器官受累情況。 典型的PHPT 癥狀包括高鈣血癥引起的多尿、口渴、脫水、急性腎損傷、腎結石，以及骨骼受累（骨痛、骨折、囊腫、棕色瘤），通常見于白蛋白校正血清鈣濃度高于2.85 mmol/L 的患者。非典型的PHPT 表現主要涉及心血管系統、神經精神和認知方面，還可出現生殖系統功能的異常[6]。

PHPT 患者心血管疾病的發病率增加， 包括左心室肥大、卒中和高血壓，可能與PHPT 患者的血管緊張素血漿水平升高有關。 因為PTH 受體和鈣敏感受體（calcium-sensing receptor, CaSR）都在中樞神經系統中表達，PHPT 患者還會出現抑郁、焦慮、記憶力減退和注意力不集中等神經精神癥狀[7]，這種情況多見于嚴重高鈣血癥的患者。對PHPT 進行的焦慮抑郁量表評估發現，50%的患者出現狀態性焦慮，60.5%的患者具有出現焦慮的特征，18.4%的患者出現輕度至重度抑郁癥，進一步研究發現，血清骨鈣素和皮質醇水平與PHPT 患者焦慮和抑郁癥狀的發展相關[8]。 研究還表明，PTH水平升高與體重減輕有關，PTH 可以促進白色脂肪棕色化，從而增加能量消耗[9]。

在過去50 年中， PHPT 的臨床表現發生了很大變化，在世界許多國家， 已經從有癥狀的疾病逐漸演變為基本上無癥狀的疾病[1]。我國無癥狀PHPT 的比例已從2000—2009 年的18.3%增加到2010—2019 年的36.8%[10]。除了無癥狀患者比例逐漸增加外，PHPT 患者的癥狀也在逐漸減輕。 近20 年來，我國PHPT 患者出現經典癥狀如骨痛和骨折的情況已減少，且血清PTH 水平、白蛋白校正血鈣、腫瘤大小、估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和骨密度（bone mineral density, BMD）等疾病嚴重程度的指標也在減輕[10-11]。 無癥狀患者數量的增加主要是由于血電解質檢測和頸部超聲檢查的普及。 值得注意的是，PHPT 癥狀減輕的現象最先出現在發達國家。 有研究表明，饑荒暴露與更嚴重的PHPT 臨床表現相關， 而經歷過饑荒的人群越來越少，這可能是我國PHPT 癥狀減輕的原因之一[10]。 因此，隨著時間的推移，我國PHPT 的臨床表現可能會繼續減輕。

血鈣正常的PHPT

血鈣正常的PHPT（normocalcemic PHPT，NPHPT）是指血清PTH 在連續3～6 個月內高于參考范圍， 而血清總鈣和離子鈣在參考范圍內的情況。 強調計算白蛋白校正的血鈣和測定離子鈣是因為有4%～10%的PHPT 患者其血清總鈣在參考范圍內，但離子鈣卻高于參考范圍，這些患者仍被歸類為經典的PHPT。 除了這些指標，診斷NPHPT 還需要排除導致繼發性甲狀旁腺功能亢進的因素，包括：①維生素D 缺乏[25 羥維生素D（25OHD） ＜50 pmol/L（20 ng/mL）]，一些研究建議25OHD 水平應至少達到75 pmol/L（30 ng/mL），因為某些PHPT 患者25OHD 達到75 pmol/L 后會出現高鈣血癥，從而被診斷為經典的PHPT； ②腎功能不全 （eGFR＜60 mL/min）；③藥物影響，如雙膦酸鹽、地舒單抗、鋰劑、利尿劑、質子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）和鈉葡萄糖共轉運體2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）等；④鈣攝入不足或吸收不良，如鈣攝入量低、乳糜瀉和胃旁路手術等；⑤高鈣尿癥（24 h 尿鈣排泄量，女性＞250 mg 或男性＞300 mg）；⑥磷酸鹽代謝紊亂[12]。

目前尚不清楚NPHPT 是經典PHPT 病程的起始階段，還是PHPT 的一種惰性形式。 NPHPT 可能是由于靶器官對PTH 作用的抵抗所導致。此外，雌激素對于防止PTH 的骨吸收具有重要作用， 因此絕經后婦女雌激素缺乏可能會促進NPHPT 轉化為經典PHPT。

有關NPHPT 的自然病程，有研究顯示，在37 例患者中，有7 例（19%）在平均3 年內出現高鈣血癥。 在此隨訪期間，41%的患者出現了疾病進展的證據，包括高鈣血癥、新發高鈣尿癥、腎結石和（或）骨折[13]。在187 例有癥狀的NPHPT 患者隊列中，19%的患者轉變為高鈣血癥。 這些患者中的大多數（67%）在隨訪的頭2 年內轉變為高鈣血癥，6%在4 年后轉為高鈣血癥[14]。對108 例NPHPT 患者的隨訪顯示，在8 年后有隨訪數據的64 例中，只有13 例（0.6%）出現持續性甲狀旁腺功能亢進癥[15]。 也有來自小型隊列的數據顯示，許多患者可能不會發展為高鈣血癥。因此，NPHPT 的自然病程可保持原狀、進展為高鈣血癥或自行緩解。

甲狀旁腺癌

PHPT 主要由甲狀旁腺腺瘤所致，占80%～85%，其次為甲狀旁腺不典型腺瘤，占l5%～20%，甲狀旁腺癌較為罕見，西方國家報道的比例不足1%， 我國甲狀旁腺癌的比例為6%～7%，明顯高于西方國家，但有隨著時間推移下降的趨勢[16-17]。 有文獻報道，膠質細胞缺失基因2（glial cell missing 2，GCM2）突變與甲狀旁腺癌發生風險增加相關[18]。與甲狀旁腺腺瘤及不典型腺瘤相比， 甲狀旁腺癌的臨床特征常表現為中度至重度高鈣血癥[常超過3.5 mmol/L（14 mg/dL）或參考范圍上限0.75～1 mmol/L（3～4 mg/dL）]以及更嚴重的腎臟和骨骼受累的癥狀和體征，其股骨頸和全髖的BMD 較良性病變患者更低[19]。 甲狀旁腺癌患者的血清PTH 水平常超過參考范圍上限的3～10 倍。 此外，甲狀旁腺癌患者的頸部腫塊較大。 因此，患者術前血鈣大于3 mmol/L（12 mg/dL）且甲狀旁腺病灶大于3 cm 或血清離子鈣大于1.77 mmol/L 時，需要高度懷疑為甲狀旁腺癌[20]。

對甲狀旁腺癌發病機制的研究取得了一些新進展[21]。有研究報道一些長鏈非編碼RNA （long noncoding RNA,lncRNA） 在甲狀旁腺癌及甲狀旁腺腺瘤組織標本中的表達存在明顯差異， 可能為甲狀旁腺癌的診斷提供一定的價值[22]。對甲狀旁腺腺瘤和腺癌的單細胞測序結果顯示， 成纖維細胞和內皮細胞間的相互作用可能是促成甲狀旁腺癌的重要因素[23]。

全面的術前檢查可為術前鑒別甲狀旁腺癌與甲狀旁腺良性病變提供可能。 手術方式與甲狀旁腺癌患者的預后密切相關， 對于第一次手術未行甲狀腺及甲狀旁腺全切術的甲狀旁腺癌患者， 及時進一步手術可能使患者獲得治愈的機會。 早期診斷和手術對于降低甲狀旁腺癌患者的死亡率至關重要。

診斷

一、定性診斷

PHPT 的定性診斷主要依靠實驗室檢查，即在高鈣血癥狀態下，血清全段PTH 水平升高或不受抑制。在日常臨床實踐中，白蛋白校正血鈣的最小有意義變化，即不是由于檢測的變異性引起的實際變化，約為0.25 mmol/L[24]。 此外，研究發現生命早期的饑荒暴露與成年后血鈣水平升高有關，尤其是女性[25]，提示這部分人群應注意篩查血鈣升高相關的疾病，并且今后隨著營養狀況的改變，血鈣和白蛋白校正血鈣的參考范圍可能會繼續改變。 由于血鈣水平在不同人種、性別、營養狀態的人群間存在差異，因此可能需要在不同的人群中分別建立血鈣的參考范圍。

由于PHPT 的生化和癥狀減輕，因此對于疾病的早期識別非常重要。 高鈣抑制試驗能早期發現合并維生素D 不足的輕度PHPT。 血鈣＞2.43 mmol/L， 高鈣抑制試驗120 min PTH-抑制率（inhibition rate，IR）＜73%提示為PHPT。 也有研究提出，單次服用60 mg 西那卡塞（cinacalcet）后60 min 血清PTH＞8 ng/L 提示為PHPT。

二、定位檢查

頸部超聲、99mTc-甲氧基異丁基異腈 （sestamibi, MIBI）單光子發射計算機斷層掃描 （single-photon emission computed tomography, SPECT）/計算機斷層掃描（99mTc-MIBI SPECT/CT）和頸部CT 常規用于PHPT 的術前定位。 然而，臨床中常遇到影像學假陰性的情況。 一項研究分析了3 種影像學檢查方法對甲狀旁腺病灶術前定位的敏感性， 發現99mTc-MIBI SPECT/CT 靈敏度最高，達到91.1%。當甲狀旁腺病灶長度≤1.3 cm 時，頸部超聲的敏感性明顯下降，而甲狀旁腺病灶≤1.3 cm 或血清PTH≤252 ng/L 時，99mTc-MIBI SPECT/CT 的敏感性下降。99mTc-MIBI SPECT/CT 在定位增生病變方面效果較差。 頸部超聲聯合99mTc-MIBI SPECT/CT 可有效提高甲狀旁腺病灶術前定位準確率達96.2%（92.7%～98.1%）[26]。

與良性甲狀旁腺病灶相比， 甲狀旁腺癌的99mTc-MIBI 滯留指數（retention index，RI）更高，當甲狀旁腺病灶的RI 峰值＞-19%時，應強烈懷疑甲狀旁腺癌[27]。

治療

PHPT 的治療主要方式是手術切除異常的甲狀旁腺組織， 手術適應證包括： ①有癥狀的PHPT； ②對無癥狀的PHPT， 手術指征為：A. 血鈣超過正常上限0.25 mmol/L （1 mg/dL）；B. 骨骼受累，如腰椎X 片顯示骨折或任何部位的BMD T 值＜-2.5；C. 腎臟受累，eGFR 或肌酐清除率＜60 mL/min 或X 線或超聲檢查顯示有腎結石，或尿鈣排泄增加（女性超過250 mg/d、 男性超過300 mg/d）；D. 年齡小于50 歲；E. 即使上述指征都沒滿足，如果沒有手術反指征，而且患者和醫師都同意的情況下，可以手術。

手術方法主要有選擇性甲狀旁腺切除術和甲狀旁腺探查術2 種。 選擇性甲狀旁腺切除術適用于術前通過影像學或核醫學方法明確定位的異常甲狀旁腺組織。 對于符合手術指征、但術前定位不明確的患者是否手術，國內尚存有爭議[28-29]。我們認為經過充分醫患溝通后，對這類患者建議行甲狀旁腺探查術[28]。甲狀旁腺探查術是指在術中對所有甲狀旁腺進行探查，并切除所有異常的甲狀旁腺組織，保留部分正常的甲狀旁腺組織。 選擇性甲狀旁腺切除術相比甲狀旁腺探查術具有創傷小、手術時間短、并發癥少、住院時間短等優點，但需要有經驗豐富的外科醫師和對病灶的明確定位。

對于不符合手術指征的PHPT 患者，可以藥物治療或隨訪[11]。在隨訪過程中，如果患者出現病情進展，符合上述手術指征，也應手術。

藥物治療主要包括擴容、雙膦酸鹽、降鈣素和擬鈣劑等。速尿能促進尿鈣排泄，但會影響血電解質和容量，如果需要使用，一定在充分擴容后使用。 雙膦酸鹽的主要作用是抑制骨吸收，降低血鈣水平，改善BMD，但不能降低PTH 水平。降鈣素能抑制骨吸收，雖然起效快，但有脫逸現象。 擬鈣劑是一類模擬鈣離子作用而抑制PTH 分泌的藥物， 目前常用的擬鈣劑有西那卡塞。 西那卡塞可以降低血清PTH 和鈣水平，改善高鈣血癥相關的臨床表現，但不能改善BMD 及腎結石。 對于難治性或復發性高鈣血癥，如甲狀旁腺癌或對雙膦酸鹽效果不佳的患者可用地舒單抗[30]。但要注意該藥治療的國內適應證[31]。

對于PHPT 患者是否應該補充鈣和維生素D 一直存有爭議。 鈣攝入不足和低水平的維生素D 都會促進PTH的分泌， 目前認為PHPT 患者可以謹慎補充鈣和維生素D，并監測血鈣、尿鈣水平，同時使血清25OHD 水平達到75 pmol/L（30 ng/mL）。