免疫治療時代食管癌的放療價值

梁秀 李杰

作者單位：030001 太原 山西省腫瘤醫院，中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院，山西醫科大學附屬腫瘤醫院胸部放療二病區

食管癌（esophageal cancer，EC）發病率與死亡率分別居全球第七位和第六位［1］。我國EC 病例占全球病例的50%以上，其中有超過85%的EC 病例為鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）。由于EC 癥狀隱匿，60%～70%的患者在初診時已屬中晚期。放療是EC的主要治療手段之一，對于手術不耐受或手術難度大的早期EC患者，放療是可選擇的替代治療方法；對于可手術/不可切除的局部晚期EC患者，分別以術前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和根治性放化療作為標準治療方案；對于晚期EC 患者，放療可以為寡轉移患者帶來生存獲益，提高患者生活質量［2］。

隨著免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的應用改變了晚期EC 的治療格局，但其應答率低仍然是臨床實踐中的難點，僅有約20%的患者可長期獲益。近年來，隨著對放療所產生的免疫效應的認識逐漸深入，發現放療有可能幫助提高ICIs 的應答率，而ICIs 或可放大放療所產生的免疫效應，放療聯合免疫治療方案有望成為提高抗腫瘤治療的新策略。本文就局部晚期和晚期轉移性EC 的放療聯合免疫治療研究進展作一綜述，為臨床探索該聯合治療模式提供借鑒。

1 EC放療聯合免疫治療的協同作用

1953 年，MOLE［3］首次提出“遠隔效應”概念，其在放療過程中發現處于照射靶區外的腫瘤病灶出現縮小現象。2018年，MARKOVSKY 等［4］也在肺癌小鼠模型中發現局部放療后照射野外的病灶縮小，而且該現象與被激活的T 細胞分布到腫瘤轉移灶有關，證實放療所產生的電離輻射誘導了免疫效應的發生。因此，探索放療與免疫治療的有機整合成為了腫瘤治療的新命題。目前研究認為放療激活抗腫瘤免疫反應的機制主要有以下幾點：⑴誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，釋放損傷相關模式分子和免疫刺激細胞因子，以促進腫瘤相關抗原的釋放、主要組織相容性復合體Ⅰ（major histocompatibility complex molecules-Ⅰ，MHC-Ⅰ）類分子的表達及免疫細胞招募，形成“腫瘤原位疫苗”，激活樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）［5］；⑵DCs等抗原提呈細胞吞噬放療誘導的凋亡腫瘤細胞，與MHC-Ⅰ類分子形成復合物，激活內源性細胞毒性T淋巴細胞［6］；⑶激活環磷酸鳥苷-腺苷-磷酸合成酶-干擾素基因刺激因子信號通路，誘導Ⅰ型干擾素的產生，激活DCs 并促進抗原呈遞到T 細胞［7］。⑷放療對腫瘤微環境中的基質細胞和腫瘤細胞產生促炎作用，誘導包括趨化因子IFN-γ，炎癥因子IL-6、IL-8、IL-12等細胞因子進入腫瘤微環境，促進T細胞募集與浸潤［8］。

然而，放療也有一定的免疫抑制作用。放療產生的輻射可以募集腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）、骨髓衍生抑制細胞和CD3+、CD4+、CD25+、Foxp3+調節性T 細胞。而TAM 能通過分泌IL-10和TGF-β，抑制DCs并促進調節性T 細胞的活化，但同時也可以通過PD-L1 表達誘導T 細胞的無反應性［9］。此外，放療后外周血淋巴細胞及NK 細胞減少，會導致細胞外基質重塑，纖維化增加，乏氧環境進一步加重，進而驅動癌細胞對細胞毒性T 淋巴細胞的抵抗。因此，放療能否誘導全身抗腫瘤免疫效應，甚至誘導遠隔效應的發生，取決于促進和抑制信號之間的博弈，而ICIs 可作為“推動者”加入其中。PD-1/PD-L1 抑制劑可以逆轉T 細胞凋亡，增強免疫應答。2016 年張玉蛟教授團隊［10］提出免疫聯合立體定向放射治療理論，即大劑量立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）殺傷腫瘤細胞后釋放腫瘤相關抗原等物質，可更有效地誘導機體抗腫瘤特異性免疫，從而殺傷遠位腫瘤細胞，防止腫瘤的遠處轉移和復發。但SABR 的高劑量照射容易引起食管穿孔、出血、潰瘍等嚴重并發癥，并不適用于EC。然而，近期有研究發現，低劑量放療可作為一種“免疫放大器”，重塑腫瘤微環境，扭轉腫瘤免疫沙漠化，可與免疫治療產生較好的協同效應［11］。

2 局部晚期和晚期轉移性EC放免聯合治療的應用

2.1 局部晚期可切除EC

2.1.1 新輔助治療 目前已有部分小樣本研究顯示，nCRT 聯合ICIs 可提高局晚期EC 患者的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率［12］。一項Ⅰ/Ⅱ期的PALACE-1 研究結果顯示，nCRT 聯合新輔助帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療可切除局晚期ESCC 患者的pCR 率可達55.6%［13］。在另一項NEOCRTEC1901 研究中，nCRT 聯合新輔助特瑞普利單抗（Toripalimab）治療局晚期ESCC 患者也獲得了50%的pCR 率，然而此結果與該中心相關歷史數據相比，并未獲得顯著統計學差異［14］。但該方案顯示出較好的抗腫瘤活性，值得進一步開展前瞻性Ⅲ期臨床試驗探索。雖然目前尚無大樣本、多中心研究對比分析新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，nCT）聯合免疫治療與nCRT 聯合免疫治療的療效，但后者可能帶來更高的pCR 率。一項Meta 分析數據顯示，nCT 聯合免疫治療與nCRT 聯合免疫治療的pCR 率分別為33.8%和39.8%［15］。另一項Meta分析也得出了相似的結論，并且在該研究中nCRT 聯合免疫治療在所有新輔助治療方案中具有最佳的pCR率［16］。另外，近期公布的Ⅱ期研究NICE-2 正在探索nCT、nCRT分別聯合卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）和單獨nCRT 三種方案的療效對比，該研究結果有望闡明nCT 聯合免疫治療在ESCC 中的獲益情況。

然而，采用多種手段聯合治療時，出現毒性作用的風險可能會隨之增加。因此，放療的劑量方案需要更具個體化和精準性。PALACE-1 研究中使用41.4 Gy 作為放療劑量，65%的患者發生了3 級及以上的毒副反應，但經過臨床干預后，大部分患者可恢復，總體安全性可控［13］。另一項回顧性分析評估了帕博利珠單抗聯合同步放化療對后續手術的影響，放療劑量為44.1 Gy，結果顯示該治療方案并未增加手術風險，但急性呼吸窘迫綜合征的發生率有所提高［17］。2023年，中國醫師協會、中華醫學會和中國抗癌協會聯合發布的《中國食管鱗狀細胞癌新輔助放射治療專家共識》也推薦以40.0～41.4 Gy/20～23 f 作為放（化）療聯合免疫的新輔助臨床試驗的放療劑量。綜上認為，可采取40.0～41.4 Gy 作為EC 術前同步化療聯合免疫治療的放療劑量方案，但遠期臨床結果仍需進一步證實。

2.1.2 輔助治療 EC 患者經新輔助放化療及手術后仍可能存在病理學殘留，對于該類患者，采取術后輔助免疫治療可能帶來生存獲益。CheckMate-577 是Ⅲ期、隨機、多中心、雙盲臨床研究，該研究評估了納武利尤單抗（Nivolumab）在經nCRT 及手術后未達到pCR 的食管腺癌和ESCC 患者中的療效與安全性，結果顯示，與安慰劑組相比，納武利尤單抗輔助治療顯著改善了患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）（22.4 個月vs11.0 個月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.86），3～4 級治療相關毒副反應發生率為14%，且ESCC 患者的DFS 較食管腺癌患者獲益更多［18］。提示免疫治療可作為nCRT后手術治療的重要補充?；诖搜芯?，2023 年NCCN 指南Ⅰ級推薦術后未達到pCR的ESCC患者行納武利尤單抗輔助治療。

2.2 局部晚期不可切除EC

根治性同步放化療作為局部晚期不可切除EC的標準治療，其復發率達30%～50%［19］，但近年來有相關研究發現免疫誘導后行根治性放化療可改善局部晚期EC 患者的生存獲益。ImpactCRT 是一項單臂Ⅱ期研究，該研究采用誘導化療聯合卡瑞利珠單抗后序貫放化療治療局晚期不可切ESCC 患者，納入研究的42 例患者總體緩解率（objective response rate，ORR）為97.6%，1 年總生存（overall survival，OS）率和無進展生存（progression-free survival，PFS）率分別為87.6%和74.2%，且安全性可控［20］。ZHANG 等［21］的ⅠB 期單臂臨床研究同樣使用卡瑞利珠單抗聯合根治性同步放化療（60 Gy/30 f）治療不可切除局晚期ESCC 患者，結果顯示，ORR 為65%，2 年OS 率和PFS率分別為69.6%和65%，無4～5級嚴重毒性反應發生。提示卡瑞利珠單抗聯合放療策略具有良好的療效和耐受性。另一項納入42 例不可切除局晚期ESCC 患者的Ⅱ期臨床研究使用特瑞普利單抗同期放化療治療方案，3～4 級毒性反應發生率為86%，完全緩解率（complete remission rate，CRR）為62%，顯著高于該研究根治性放化療的歷史數據31%～56%，但1 年OS 率和PFS 率無明顯提升，可能與納入較多ⅣA 期患者有關［22］。另外，一項日本多中心Ⅱ期TENERGY 研究對根治性放化療后阿替利珠單抗（Atezolizumab）鞏固治療局部晚期不可切除ESCC 的療效進行了評估，CRR為42.1%，中位OS 為31.0 個月，并展現了良好的安全性和可耐受性［23］。

在不可切除局部晚期EC 的放免聯合治療中，放療劑量也是需要考慮的重要因素。目前根治性放化療中的標準劑量為50.0～50.4 Gy。免疫治療介入后，毒性累積會納入治療方案的考量因素。目前尚無明確的證據證明放療聯合ICIs 會產生額外或嚴重的安全性事件，在現有的放療聯合ICIs 臨床研究中，采用50.0～64.5 Gy 放療劑量總體安全性臨床可控。另有研究提示，對于功能狀態評分≥80 分、腫瘤負荷高的患者，60 Gy 的放療劑量可以帶來更佳的局部控制率［24］。以上研究結果說明，免疫治療同期放化療治療局部晚期不可切除ESCC 患者的療效已初步證實，但大多數為小樣本研究，放免聯合治療的療效以及最佳的聯合策略仍有待進一步驗證。

2.3 晚期轉移性EC

基于Ⅲ期研究CheckMate-648，PD-1 抑制劑聯合化療成為晚期或轉移性ESCC 的一線標準治療方案［25］。而將放療介入目前標準方案中能否進一步為晚期EC 患者帶來生存獲益也是積極探索的方向。一項Ⅱ期試驗發現卡瑞利珠單抗聯合放化療在轉移性或既往治療后進展的ESCC 中獲得顯著療效，該研究采用卡瑞利珠單抗聯合同步放化療方案（30～50 Gy/10～25 f），DCR 為70.6%（95%CI：52.3～84.3），中位PFS和中位OS 分別為9.5 個月和19.5 個月，3～4 級毒性事件發生率為38.3%［26］。WU 等［27］開展的一項真實世界研究比較了晚期轉移性或復發性ESCC行免疫治療聯合放療和單純免疫治療方案的生存獲益及安全性，結果發現放療組較非放療組的中位PFS（5.45 個月vs4.60 個月）和中位OS（11.9 個月vs10.3 個月）均有所提升，但未獲得顯著的統計學差異，在進一步的亞組分析中發現，局部復發的患者在放療聯合免疫治療中獲益更大。由此認為，放療聯合免疫治療可能是晚期轉移性EC 有希望的治療方式，但由于晚期EC 異質性較高，未來應根據患者不同器官轉移、區域或非區域的淋巴結轉移的程度，制定更精確的治療方案，最大限度地發揮放療的作用。

寡轉移被認為是一種介于局部病變和全身廣泛轉移的中間狀態，有研究表明，針對寡轉移的局部治療可以改善寡轉移患者預后。一項Ⅱ期研究報道了一線免疫治療聯合化療失敗后的寡轉移ESCC 患者使用低劑量放療聯合卡瑞利珠和伊利替康治療的療效，結果顯示患者中位OS 為12.8 個月，ORR 為40.8%，總體安全臨床可控［28］。但該方案仍需關注累積的毒性風險，可在治療開始前對患者進行單獨的風險-收益評估。

目前ICIs 聯合轉移灶SABR 治療模式的療效已在部分實體瘤中被初步證實，雖然在EC 中僅有小樣本研究開展，但結果值得期待。一項Ⅰ期臨床試驗對轉移性實體腫瘤行帕博利珠單抗聯合轉移灶SABR（30～50 Gy/3～5 f）治療，ORR 為13.2%，中位OS為9.6個月［29］，提示該治療方案具有潛在的抗腫瘤作用且毒性可控。在轉移灶放療劑量的選擇方面，PATEL［30］等開展的一項Ⅱ期研究發現高（20～70 Gy，3.0～12.5 Gy/f）低（1～10 Gy，0.5～2.0 Gy/f）劑量聯合有可能全面發揮放療的遠隔效應，從而有效控制部分晚期患者的轉移灶，改善免疫治療后進展的轉移性患者的免疫耐藥。此外，PALEO研究正在評估度伐利尤單抗（Durvalumab）聯合30 Gy/10 f的大分割放療治療食管原發腫瘤中，在第7周對轉移灶行24 Gy/3 f的SABR能否改善EC 或食管胃結合部癌的生存獲益，其結果值得期待。由此可見，ICIs 聯合轉移灶SABR 有望成為原發病灶控制的轉移性ESCC 患者一種耐受性良好且有效的治療方式，但還需進一步探索其最優劑量方案，從而將協同增效最大化。

目前在晚期EC 中，盡管放療聯合免疫治療的研究仍處于早期階段，但已顯示出了潛在的抗腫瘤活性，考慮到晚期EC 患者尤其是轉移性患者的器官功能和體力狀態較低，放化療聯合免疫治療帶來的安全問題仍令人擔憂，因此進一步探索放免治療的介入時機、最佳靶區范圍與劑量，將有助于臨床放化療聯合免疫治療方案進一步優化。

3 放療聯合免疫治療在EC臨床治療中的問題與挑戰

盡管已有部分小樣本研究初步證明了放療聯合免疫治療的療效，但其在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰，如免疫治療介入的時機、放療與免疫治療的時間間隔、放療劑量、放療靶區的選擇等均會影響療效。

3.1 ICIs與放療的間隔時間與時序尚無定論

目前在EC中相關研究較少，但借鑒于肺癌治療的經驗，免疫同步放療的療效可能優于序貫治療，PACIFIC研究提示ICIs與放療的間隔時間在2周之內可取得更好的療效［31］。然而另一項肺癌的Meta 分析則顯示，放療與度伐利尤單抗的間隔時間超過42 d 并未影響12 個月OS 率，但是兩者間隔時間太短會導致毒性事件的發生率增加［32］。對于EC術后輔助應用ICIs治療方面，由于術后6 周IL-4、IL-10、IL-16 和MCP-1 等因子才能恢復至術前水平，可能會導致手術與輔助ICIs的間隔時間延長［33］。CheckMate577 試驗的亞組分析也顯示，在手術10 周后開始使用納武利尤單抗治療的患者有更好的生存獲益［17］。另外，ICIs與放療聯合的順序也可能影響療效。在一項回顧性研究中，納入放療前后6個月內接受單純ICIs治療和放療同步ICIs治療的惡性腫瘤患者（其中大部分為肺癌患者），發現放療同時或序貫ICIs的患者較單純ICIs治療的患者具有更好的中位OS（13.0 個月vs3.6 個月，P=0.01）［34］。也有研究認為，放療與ICIs 同時或者序貫給藥，其生存獲益并沒有統計學差異［35］。綜上所述，ICIs與放療聯合的最佳時序尚不清楚，可能因不同的多模式治療而有所變化，另外考慮到患者的基礎器官功能和體力狀態的差異，還有待進行更詳盡的基礎研究和臨床試驗進行進一步確定。

3.2 放療靶區尚不確定

放療輻射對免疫系統會產生負面影響，如導致循環系統中淋巴細胞減少、免疫系統正常功能受損等，因此探索更適合的放療靶區范圍具有重要臨床意義。目前對于根治性放療，推薦選擇性淋巴結引流區預防性照射（elective nodal irradiation，ENI）。但不論在EC 的新輔助放療還是根治性放療中，越來越多的證據支持采用基于現代影像的累及野照射（involved-field irradiation，IFI）［36］。既往研究證明，盡管ENI 能延遲選擇性頸淋巴結進展，但不能降低局部復發的發生率［37］。而IFI 能縮小引流區域淋巴結照射的范圍，保護淋巴細胞的功能［38］。并且相較于ENI，IFI 產生的不良反應更少，放射性肺炎、放射性食管炎以及心肌損傷的發生率更低，程度更輕［39］。因此，當放療與ICIs 聯合應用時，IFI 更有利于免疫治療發揮作用。

3.3 放免聯合治療的毒性尚未明確

雖然大多數前瞻性臨床試驗提示放療聯合ICIs的安全性可控，但前瞻性臨床試驗的參與者往往腫瘤負荷較低，器官功能狀態評分較高，整體耐受性較好，尚不能明確放免聯合治療的毒性。有研究報道，與放療相比，ICIs 聯合放療可能導致食管穿孔的發生率升高（18.0%vs3.1%，P=0.002）［40］。在胸部放療聯合ICIs 的治療中也有相關報道，其3 級及以上的毒性事件發生率為20%～65%，其中最常見的血液學毒性為淋巴細胞減少，3級及以上的食管炎發生率為2.6%，3～4 級肺炎的發生率為1.1%～1.9%［41-42］。因此認為，盡管放療聯合免疫治療可能是一種有效的癌癥治療新策略，但其產生的毒性依舊是治療的難點，所以明確不同免疫治療策略與放療聯合應用的毒性對制定精準治療方案具有重要的現實意義。

4 小結

隨著免疫治療的迅速發展，免疫聯合放療在癌癥治療中的重要性逐漸凸顯。ICIs 聯合放療不僅在局部晚期EC 中初步顯示了較好的臨床療效，在晚期轉移性EC 中也展現了潛在的抗腫瘤活性，有望為EC 患者帶來更好的生存獲益。但放療和免疫治療最佳的聯合策略仍有待優化，其聯合治療時機、治療順序、放療劑量以及放療靶區范圍等尚需進一步確定。未來期待更多大型的前瞻性研究探索其療效優勢，提供更可靠的證據。