噻嗪類利尿劑在高血壓治療中的研究進展

陳春暉 曾廣民 傅 宴 董廣衛 張 娟

（廣東東莞康華醫院心血管醫學中心，廣東 東莞 523000）

由于噻嗪類利尿劑在減少心腦血管疾病的發病率和死亡率作出了重要的貢獻，幾乎所有的高血壓指南都把它放在一線降壓藥的地位，但不管是單獨或聯合使用仍然少之又少[1-3]，即使與腎素-血管緊張素- 醛固酮抑制劑（renin -angiotensin -aldosteronesystem，RAAS）的聯合也是遠不如其它藥物的聯合[4]，究其原因有多方面的問題，對噻嗪類利尿劑，尤其噻嗪樣利尿劑的最新臨床研究不了解，過度擔心噻嗪類利尿劑的不良反應以及價格低廉、宣傳推廣不足，而一些新藥的過度宣傳及價格抬高，造成新舊藥反差太大，大大地貶低了噻嗪類利尿劑的真正使用價值，幾項Meta 分析均認為噻嗪類利尿劑在預防心梗、心衰和卒中等方面優于血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）等藥物，同時具有良好的經濟學效益，是高血壓治療的最重要藥物。我國是高血壓大國，有高血壓患者2.45 億，近年來治療率、控制率雖然有所提高，但仍然屬于較低水平，社會醫療保費存在很大缺口，部分地區經濟還不發達，所以，了解和熟悉噻嗪類利尿劑、尤其是噻嗪樣利尿劑降壓優勢的新證據，重視和提升噻嗪類利尿劑，尤其是噻嗪樣利尿劑的合理使用非常重要，現將有關資料綜述如下。

1 噻嗪類利尿劑治療高血壓療效的新證據

1.1 小劑量利尿劑與傳統大劑量的差別

噻嗪類利尿劑治療高血壓已有大半個多世紀，由于早期噻嗪類利尿劑用量較大，尤其是噻嗪類利尿劑的單獨使用，因此，不良反應也較多，近30 多年來主張小劑量使用，尤其是與ACEI、ARB 的聯合使用，具有良好的臨床效果、協同效益及經濟學效益[5-7]，并將其作為治療難治性高血壓的必選的基礎用藥。因此，以此為基礎組成的ACEI 或ARB 加噻嗪類利尿劑的固定復方制劑不斷出現，提高了高血壓患者降壓治療的臨床效果及依從性，既減少了藥物的不良反應，又降低了醫療成本，降低醫療成本還有助于提高治療的依從性。

1.2 最新的Meta 分析結果出人意料

發表于Lancet 一項大型Meta 分析（LEGENDHTN）[8]，比較了4 種單一降壓藥的有效性及安全性，入選了1996-2018 期間接受單藥治療的高血壓病患者490 萬患者，平均隨訪2年，大部分患者分別使用了ACEI 48%，噻嗪類利尿劑17%，二氫吡啶鈣拮抗劑（Calcium channel blockers，CCB）16% 、ARB 15%和非二氫吡啶CCB 3%，主要終點包括急性心肌梗死、需要住院的心衰和腦中風，以及6 種次要心血管疾病結局（心血管事件、缺血性卒中、出血性卒中、心力衰竭、心臟性猝死和不穩定性心絞痛）和46個安全性終點在內的55 個臨床終點事件的發生情況。結果顯示不同類別的降壓藥在控制血壓方面無明顯差異，但噻嗪類利尿劑在預防心梗、心衰和卒中等方面優于ACEI 類藥物，分別降低了16%和17%，而且比ACEI 更安全，出乎意料地顯示出噻嗪類利尿劑在治療高血壓病方面的優勢。本組的Meta 分析結果與上述Meta 分析結果雷同：傅宴等所做的一項Meta 分析[9]，納入27 個隨機對照臨床研究，排除繼發性高血壓及聯合用藥者，共126 853 例患者。在減少心血管事件方面，利尿藥（主要是噻嗪類利尿劑）略優于鈣拮抗劑[RR 1.045，95%CI 1.00-1.09，P=0.04]，而其余利尿藥、鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑和RAAS 兩兩比較，差異無統計學意義。在減少總死亡率方面，四種一線降壓藥物比較，差異無統計學意義。在降低腦卒中事件方面，噻嗪類利尿劑稍差于CCB，在預防其他心血管病事件、降低心血管病死亡及總死亡方面，與其他降壓藥無顯著性差異，這與既往的多項高血壓藥物治療Meta 分析的結果基本上一致。

2 重要高血壓指南對利尿劑的推廣情況

2.1 《WHO 成人高血壓藥物治療指南》

2021年8月25日世界衛生組織（WHO）發布了《WHO 成人高血壓藥物治療指南》[10]，也是WHO 首次發布的以藥物治療成人高血壓為重點的指南，指出符合成人高血壓需要藥物治療的患者，起始單一治療推薦使用以下三類中的任何一種：（1）噻嗪類利尿劑藥物；（2）ACEI 或ARB 類；（3）長效CCB。噻嗪類利尿劑放在第一位，再次強調了噻嗪類利尿劑的降壓地位；如單一藥物治療不達標，需要聯合治療的患者，仍然強調選擇利尿劑（噻嗪類或噻嗪樣）、RAAS 和長效CCB 之間的相互聯合。這不僅僅是從經濟學效益考慮，而是具有高強度的臨床療效和安全性的證據，所以強烈推薦。

2.2 《2020年加拿大成人和兒童高血壓預防、診斷、風險評估和治療指南》

《2020年加拿大成人和兒童高血壓預防、診斷、風險評估和治療指南》[11]同樣推薦了常規的五大類降壓藥，CCB 、ACEI 、ARB 、利尿劑和β 受體阻滯劑，但對利尿劑強調了（噻嗪類，尤其是首先噻嗪樣長效利尿劑），β-受體阻滯劑強調（適用于小于60歲），如單片標準劑量治療不達標，考慮采用單片復方制劑或RAAS+CCB 或RAAS+利尿劑，加利尿劑具有更好的經濟學效益。

2.3 《2019 中國老年高血壓管理指南》

《2019 中國老年高血壓管理指南》[12]推薦的常用降壓藥有: CCB 、ACEI 、ARB 、利尿劑、β-受體阻滯劑單藥或單片復方制劑的起始或長期維持使用，未分先后。2019 中青年高血壓管理中國專家共識，常規推廣了五大類降壓藥ACEI 、ARB 、β 受體阻滯劑、CCB 及利尿劑及均可作為初始用藥。但是中青年高血壓患者的交感神經系統和腎素-血管緊張素系統（RAS）容易過度激活，所以，β 受體阻滯劑和RAAS 可更有效地降低這些中青年高血壓患者的血壓（尤其是舒張壓），可考慮首選。對上述血壓單藥治療不達標的患者，需要聯合治療，推薦RAAS 或β-受體阻滯劑與CCB 或噻嗪類利尿劑聯合使用。

2.4 《ISH 國際高血壓實踐指南》

只有2020年5月《ISH 國際高血壓實踐指南》[13]認為，除1 級高血壓、高齡（大于80 歲）或虛弱患者首先考慮單一降壓藥（RAAS、CCB），有腦卒中、高齡、心力衰竭早期或CCB 不耐受，才考慮RAAS+利尿劑，第一步是小劑量RAAS+CCB，第2 步是全劑量RAAS+CCB，在第3 步才推薦使用利尿劑，而且強調優先使用噻嗪樣利尿劑，缺藥時再選擇噻嗪型。但國內有資料顯示[6]RAAS+CCB 并不優于RAAS+噻嗪樣利尿劑，且成本明顯增加。

2.5 《2020年版加拿大難治性高血壓指南》

《2020年版加拿大難治性高血壓指南》[14]的定義仍然是：至少聯合使用3 種最佳劑量的降壓藥（強調最好有1 種利尿劑）血壓仍不能達標。高血壓治療的一線藥物是RAAS、CCB 和吲達帕胺或氯噻酮，新指南強調了長效的噻嗪樣利尿劑，剔除了氫氯噻嗪，螺內酯只作為第4 種之一的藥物來使用。

3 聯合用藥的新證據

ACEI、ARB 與噻嗪類利尿劑的聯合使用是最常見，也是最佳的聯合用藥用藥方案之一，降壓機制和減少臨床事件上都有較強互補性和協同作用，且可抵消或減少不良反應[5-7、15]。氫氯噻嗪減少水、鈉潴留和血容量的同時可反射性引起RAAS 激活，增強ACEI 和ARB 抑制RAAS 的力度，而加強ACEI 和ARB 的降壓效用。而ACEI 和ARB 長期使用可能導致血鉀升高，而氫氯噻嗪的長期使用可能導致降低血鉀；ACEI 和ARB 對預防腦卒中的效果較差，而利尿劑對預防腦卒中的效果更好，在不同臟器的保護方面也有互補作用[16]；并可顯著提高腦卒中二級預防效果，在Progess 中單藥培哚普利雖然降低了血壓，但降低腦卒中復發無統計學意義，聯合吲達帕胺后，降低腦卒中復發44%，統計學有高度顯著性差異；噻嗪類利尿劑相對降低收縮壓較強，ACEI 和ARB 相對降舒張壓略好，二者聯用有利于單純性收縮期高血壓；單藥加倍與加利尿劑相比，二者降壓效果相近，前者成本加倍，不良反應增加；噻嗪類利尿劑的不良反應之一是對糖、脂代謝的不利影響，NEAL B 等研究顯示ACEI 和ARB 聯合噻嗪類利尿劑對合并2 型糖尿病的高血壓患者，不但沒有增加糖尿病患者的風險，反而可以降低全因死亡風險和心血管危險，并可長期獲益，ADVANCE 試驗是一項多個國家參與大規模、前瞻性、隨機雙盲2 型糖尿病臨床研究，30%的患者來自于中國，采用培哚普利加吲達帕胺，平均隨訪4.3年，與安慰劑對比總膽固醇高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白和空腹血糖水平差異無統計學意義，并具有明顯的心血管獲益；另一項[15]對合并心血管病史或有其它危險因素的2 型糖尿病患者，隨訪11年，結果也顯示，ACEI 和噻嗪類利尿劑組成的單片復方制劑，可以明顯降低全因死亡及心血管風險，而且與基線血壓水平無關，并可長期生存獲益；ACEI 和ARB 與利尿劑聯合具有良好的經濟學效益，如王鴻懿等對2784 輕中度原發性高血壓患者，單一阿利沙坦240 mg/d 治療4 周不達標的高血壓患者（618 例），采用阿利沙坦聯合吲達帕胺（308 例）1.25 mg/d，與聯合氨氯地平（310 例）5 mg/d繼續治療8 周，結果氨氯地平組的達標率為57.7%(169/293）；吲達帕胺組達標率為62.8%（181/288），兩組相比，吲達帕胺組血壓降幅和達標率均更高，但差異無統計學意義，不良反應發生率吲達帕胺組為11.7%，其中輕度占98.0%，氨氯地平組為8.7%，其中輕度占91.4%，氨氯地平組雖然不良反應較低，但重度反應相對較多，差異無統計學意義[7]，但二者之間的價格卻差異顯著，吲達帕胺組具有良好的增量-費用效果比。

4 老年癡呆高血壓病及鹽敏感型高血壓的新證據

4.1 噻嗪類利尿劑可用于老年癡呆高血壓病

最近有資料表明噻嗪類利尿劑降壓治療對老年高血壓合并癡呆也有效，既往認為只有ARB、CCB降壓藥對預防老年高血壓合并癡呆有一定的效果，在同等降壓時其它降壓藥不能降低癡呆風險，最近在JAMA 網絡子刊發表了基于SPRINT 研究新分析[17]，發現除了ARB（纈沙坦、氯沙坦等）、CCB（氨氯地平、除外硝苯地平）外，噻嗪類利尿劑對老年高血壓患者的認知功能下降或癡呆的預防具有同樣的作用，為噻嗪類利尿劑治療老年高血壓增添了新的有利支持，擴大了老年癡呆高血壓患者的用藥范圍，并可進一步增強了降壓效果。

4.2 鹽敏感型高血壓如何選擇噻嗪類利尿劑

既往認為單純使用CCB、利尿劑、ACEI 對鹽敏感性高血壓無明顯降壓作用。最近國內王云等對1355 例鹽敏感性高血壓患者的Meta 分析[18]，顯示ACEI 聯合利尿劑能有效降低患者24 h 動態收縮壓變異性和動態舒張壓變異性，而ARB 聯合利尿劑對患者24 h 動態血壓無明顯影響；單獨使用利尿劑吲達帕胺可以降低鹽敏感型高血壓患者的收縮壓和舒張壓，對于鹽敏感型高血壓患者，吲達帕胺優于氫氯噻嗪，原因不清楚，可能與鹽敏感性高血壓患者的Na+-Ca2+交換增加，吲達帕胺具有鈣離子拮抗作用有關。

5 噻嗪型（如氫氯噻嗪）和噻嗪樣（如吲達帕胺）利尿劑差異的新證據

由于噻嗪樣利尿劑半衰期更長，吲達帕胺還具有一定的鈣拮抗劑樣作用，既往研究顯示吲達帕胺緩釋片1.5 mg 與氫氯噻嗪25 mg（氫氯噻嗪劑量大于吲達帕胺，二者劑量不匹配），在降低血壓方面二者無顯著性差異，但是在腎臟及心臟的保護方面存在差異，在高血壓合并慢性腎病的患者中，吲達帕胺組患者肌酐清除率較治療前升高，而氫氯噻嗪組有所下降；另有對氯沙坦單藥治療不達標的高血壓合并腎功能不全的患者，分別聯合氫氯噻嗪12.5 mg和吲達帕胺1.25 mg 治療4 周后兩組患者血肌酐、尿白蛋白/肌酐、尿中性粒胞明膠酶相關載脂蛋白和腎臟阻力指數與基礎值相比，吲達帕胺組各項指標均明顯好轉。另外Carey 等的6 項臨床試驗的Meta分析入選197 例高血壓患者，吲達帕胺組能夠降低左室重量指數，氫氯噻嗪則不能；Vinereanu 等在高血壓合并2 型糖尿病患者中應用吲達帕胺和氫氯噻嗪加ACEI 聯合治療，吲達帕胺組患者左心室平均縱向收縮速率和縱向張力較治療前分別增加7%和14%，氫氯噻嗪聯合組則沒有顯著性變化；有項納入48 萬例使用噻嗪樣利尿劑與噻嗪樣利尿劑患者比較的Meta 分析[19]，顯示患者心力衰竭風險下降21%，心血管事件風險下降12%，顯示噻嗪類利尿劑對心臟的保護不如噻嗪樣利尿劑；Roush[20]對14 項臨床研究的Meta 分析顯示吲達帕胺和氯噻酮降低收縮壓的效果優于氫氯噻嗪，不良反應二者無統計學意義，噻嗪樣利尿劑對24 h 血壓的控制優于噻嗪樣利尿劑氫氯噻嗪；不同類型的噻嗪類利尿劑對收縮壓及舒張壓的作用強度也有差異，如氫氯噻嗪對收縮壓的作用強度明顯具有劑量依賴性，而吲達帕胺、氯噻酮對舒張壓的作用較小。盡管氫氯噻嗪臨床應用最多，但多數資料建議噻嗪樣取代噻嗪樣利尿劑。噻嗪類利尿劑的低劑量使用即可有效降壓的同時又可明顯減少不良反應的發生率[21]；美洲心臟病學會（IASC）[22]也認為噻嗪類利尿劑之間的差異，推薦優先使用長效的噻嗪樣利尿劑。

CLICK 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗[23]。入選160 名平均服用了3.4 種降壓藥，血壓仍控制不佳的慢性腎功能衰竭4 期患者，其中76%有糖尿病的患者，60%在用袢利尿劑，分別采用氯噻酮或安慰劑治療，氯噻酮劑量12.5-50 mg/d。隨訪至12 周時24 h 平均收縮壓氯噻酮組下降11.0 mmHg，安慰劑組只下降了0.5 mmHg。氯噻酮組體重、體容量和NT-proBNP 水平降低，尿白蛋白與肌酐比值的百分比變化比安慰劑組低50 個百分點，但頭暈、高血糖、低鉀血癥和高尿酸血癥發生率均高于安慰劑組。該試驗提示氯噻酮是降低慢性腎功能衰竭4 期患者收縮壓的新選擇。國內噻嗪樣利尿劑主要以吲達帕胺為主，它們是否存在類效應還需要臨床試驗來證實。

6 安全性

噻嗪類利尿劑使用限制主要來源于它的安全性，噻嗪型和噻嗪樣利尿劑對電解質紊亂等的影響，二者沒有明顯差別，由于噻嗪類利尿劑的量-效反應曲線較平坦，而副作用則呈劑量依賴性，盡量低劑量使用，首次使用者應在2-4 周復查電解質，并且優先使用噻嗪樣利尿劑; 另外噻嗪類利尿劑的不良反應與高血壓患者的基因變異和基因缺陷有一定的關系[24-25]，所以，應重視噻嗪類利尿劑使用的個體化原則。

7 藥物經濟學評價

吲達帕胺，按每日2.5 mg（多數是1.25 mg）計算，每個月費用4.5 元左右，氫氯噻嗪，按每日25mg（多數是12.5 mg）計算，每個月1 元左右，ACEI 或ARB 即使每日1 片，按合資原創計算，每個月150元左右，國內仿制，每個月也要20 元左右，如1 片不達標，藥物加倍與加利尿劑相比，后者更優。所以，合理使用利尿劑，不僅臨床安全、效果良好，同時具有更好的經濟學效益。

8 小 結

上述眾多的循證醫學證據以及多項Meta 分析均認為，噻嗪類利尿劑，尤其是采用小劑量噻嗪樣長效利尿劑降壓治療安全、有效，與RAAS 聯合使用則更加有效、安全和價廉，而且有證據顯示噻嗪樣替代噻嗪樣利尿劑[26-27]，本文將為噻嗪類利尿劑在高血壓病的最佳治療策略提供證據，尤其是具有良好的經濟學效益，值得推廣使用。